Kontroversi APE | ethicaldigest

Kontroversi APE

Pada penderita anemia karena kanker, pengelolaan terbaik adalah dengan mengatasi penyebab anemia. Beberapa penyebab, seperti defisiensi nutrisional, mudah diidentifikasi dan diobati. Keadaan-keadaan lain, seperti adanya perdarahan samar, infeksi atau hemolisis sel darah merah, memerlukan evaluasi mendalam dan terapi yang tepat. Kalau anemia tidak begitu nyata, penderita biasanya tidak bergejala. Namun, pemeriksaan baku seperti pemeriksaan darah rutin harus dilakukan.

“Bila anemia disebabkan oleh kemoterapi, pemberian kemoterapi pada siklus berikutnya dapat ditunda sampai Hbnya meningkat lagi,” ucap dr. Aru W. Sudoyo, Sp.PD-KHOM dari Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, FKUI/RSCM. Untuk meningkatkan kadar Hb, penderita bisa diberi agen yang dapat menstimulasi eritropoiesis atau tranfusi darah.

 

Agen penstimulasi eritropoiesis

Awalnya, agen penstimulasi eritropoiesis digunakan untuk memperbaiki anemia pada pasien dengan gagal ginjal kronis. Ada tiga agen yang dapat digunakan: epoetin-α, epoetin-β dan darbepoetin-α. Ketiganya menunjukkan efikasi dan keterbatasan yang sama. Penelitian menunjukkan, agen ini aman jika digunakan sesuai anjuran.

Beberapa penelitian juga memperlihatkan manfaat pemberian agen-agen ini pada pasien dengan kanker. Penelitian menunjukkan bahwa penggunaan rekombinan EPO manusia untuk mengobati kanker pada pasien kanker meningkatkan kadar hemoglobin, menurunkan kebutuhan transfusi darah dan memperbaiki kualitas hidup pasien, terutama memperbaiki gejala fatigue. Terapi EPO juga dapat memperbaiki fungsi kognitif, pada pasien yang menjalani kemoterapi.

Walau demikian, banyak ahli yang mempertanyakan keamanannya. Sebab, dalam beberapa penelitian terbaru ditemukan adanya dampak negative dari terapi ini terhadap harapan hidup penderita dan kontrol terhadap kanker. Satu tinjauan berdasarkan pada beberapa penelitian fase III yang pernah dipublikasi dan satu meta analisa, menunjukkan adanya peningkatan risiko venous thromboembolism dan penurunan harapan hidup pada pasien kanker dengan anemia, yang diobati dengan APE (agen penstimulasi eritropoiesis).

Penelitian-penelitian tersebut juga menemukan adanya perbedaan variabilitas yang luas, dalam tujuan terapeutik dan pada karakteristik pasien yang menjalani pengobatan dengan APE. Perlu analisa secara hati-hati terhadap data-data yang ada berkenaan efikasi dan keamanan agen-agen ini.

Beberapa penelitian membuktikan, EPA mampu meningkatkan kadar hemoglobin pada sebagian besar pasien anemia dengan kanker. Suatu tinjauan terhadap 57 penelitian dan 9.353 pasien dengan kanker menunjukkan, pengobatan dengan APE menurunkan kebutuhan tranfusi darah sampai 36%, dan meningkatkan angka respon hematologis. Hal ini terlihat dari peningkatan hemoglobin lebih dari 2 g/dl, ketika dibandingkan tanpa pengobatan dengan APE.

Berkenaan dengan perbaikan kualitas hidup, beberapa hasil penelitian saling bertentangan. Ada tinjauan sistematis yang mengevaluasi agen-agen yang ada, untuk pengobatan fatigue terkait kanker. Tinjauan tersebut mengevaluasi 10 penelitian dengan EPO, melibatkan 2226 pasien dengan kanker yang mendapat kemoterapi, dan dengan kadar hemoglobin kurang dari 12 g/dl. Hasilnya, kelompok yang mendapat APO mengalami penurunan signifikan gejala fatigue terkait kanker (p = 0.008).

Penelitian lain dilakukan Littlewood dan rekan. Mereka mengevaluasi respon terhadap EPO, pada pasien dengan malignansi hematologis. Pasien kanker dengan anemia yang menjalani kemoterapi berbasis non platinum yang terlibat, dibagi berdasar jenis tumor (hematologi atau tumor padat). Rata-rata peningkatan kadar hemoglobin pada pasien dengan malignansi hematologis lebih besar dengan EPO, dibanding plasebo (2,2 vs 0,3 g/dl). Pasien yang diobati dengan EPO mengalami perbaikan kualitas hidup, sementara pasien yang diobati dengan plasebo kualitas hidupnya menurun. Penelitian ini belum membuktikan adaya manfaat untuk harapan hidup pasien, namun statistik memperkirakan adanya tren perbaikan harapan hidup secara keseluruhan pada pasien yang menggunakan EPO.

Pada penelitian lain, Osterborg dan rekan menyelidiki efek EPO pada pasien anemia berat dengan leukemia limfositik kronis (n = 126), limfona non Hodgkin tingkat rendah (n = 106) dan multiple myeloma (n = 117). Harapan hidup bebas transfusi darah (p = 0.0012) dan harapan hidup bebas anemia berat dan transfusi (p = 0.0001), angka respon (p < 0.0001) dan kaulitas hidup (p < 0.05), secara signifikan lebih besar pada kelompok EPO, dibandingkan kelompok plasebo. Perbaikan kualitas dihubungkan dengan peningkatan konsentrasi hemoglobin lebih dari atau setara dengan 2 g/dl.

Menurut dr. Aru, terapi APE yang disuntikkan sekali harus dimonitor dan diperhatikan kenaikan Hb-nya. “Pada kadar Hb tertentu, terapi harus dihentikan,” katanya. “Kalau terlalu tinggi, sel kanker senang. Di sini pentingnya ahli penyakit dalam mengetahui hal itu.” 

Risiko kematian dan kejadian tromboembolik, telah dievaluasi pada metaanalisa yang dipublikasikan Bennett dan rekan tahun 2008. Sebanyak 13.611 pasien dari 51 penelitian fase III, dianalisa berkenaan harapan hidup dan 8.172 pasien dari 38 penelitian, dievaluasi untuk risiko thromboembolisme (TE). Metaanalisa tersebut menunjukkan adanya peningkatan risiko TE, dengan risiko relative 1,57 (95% CI: 1,31–1,87), dan peningkatan risiko kematian secara keseluruhan, dengan hazard ratio (HR) sebesar 1,10 (95% CI: 1.01–1.20; p = 0.03). Tapi, jika analisa dilakukan pada pasien yang menjalani pengobatan aktif dengan kemoterapi atau radioterapi, tidak ada peningkatan signifikan TE dan mortalitas (HR: 1.09; 95% CI: 0.99–1.19).

Suatu tinjauan sitematis dari penelitian-penelitia acak terkontrol, yang dipublikasikan atau pun tidak, mengevaluasi angka kejadian mortalitas, kejadian kardiovaskular, hipertensi, transfusi darah, kualitas hidup, respon tumor dan komplikasi serius. Tinjauan ini menyertakan 52 penelitian, yang melibatkan 12.006 pasien. Terlihat bahwa kematian akibat berbagai sebab lebih banyak pada kelompok APE, dibandingkan kelompok kontrol (RR: 1,15; 95% CI: 1,03–1,29). Penggunaan APE juga dihubungkan dengan peningkatan risiko TE (RR: 1,69; 95% CI: 1,27–2,24) dan efek samping serius (RR: 1,16; 95% CI: 1,08–1,25).

Meta analisa terbesar yang dipublikasikan pada 2009, menilai 13.933 pasien dari 53 penelitian. Penggunaan APE dihubungkan dengan peningkatan risiko kematian (HR: 1,17; 95% CI: 1,06–1,30; p = 0.003) dan peningkatan mortalitas keseluruhan (HR: 1,06; 95% CI: 1,00–1,12; p = 0.046). Ketika 38 penelitian yang hanya melibatkan pasien yang mendapat kemoterapi dianalisa, ada peningkatan mortalitas relative sebesar 10%. Tapi, peningkatan tersebut tidak signifikan secara statistik (p = 0,12).

Perlu digarisbawahi, penelitian-penelitian yang berkontribusi pada 20% nilai statistik, mengevaluasi penggunaan EPO pada wanita dengan kanker payudara. Tujuan penelitian adalah mempertahankan kadar hemoglobin antrara 12 dan 14 g/dl. Ketika penelitian ini dikeluarkan dari analisa, risiko kematian dengan APE tidak signifikan (HR: 1,03; 95% CI: 0,90–1,18). Temuan penting lain adalah adanya hubungan, antara risiko kematian dan hemoglobin baseline. Pasien dengan hemoglobin baseline kurang dari atau setara dengan 10 g/dl, tidak mengalami peningkatan risiko kematian dengan menggunakan APE. Tidak seperti mereka dengan kadar hemoglobin baseline lebih tinggi.

Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang menunjukkan adanya peningkatan mortalitas ketika kadar hemoglobin target kurang dari 12 g/dl, pada pasien yang mendapat pegobatan antikanker dan APE. Penelitian-penelitian yang menunjukkan peningkatan mortalitas dengan peningkatan penggunaan APE menggunakan kadar hemoglobin lebih tinggi, dosis EPO atau darbepoetin yang lebih tinggi atau target hemoglobin yang lebih tinggi, dibandingkan dengan yang dianjurkan konsensus internasional dan disetujui FDA.

Dalam sebuah meta analisa terhadap 121 penelitian dan 2297 pasien, subyek dengan kadar hemoglobin baseline kurang dari atau setara dengan 11 g/dl, tidak mengalami peningkatan kematiaan ketika diobati dengan EPO, dibandingkan dengan yang mendapat plasebo. Secara serupa, suatu penelitian dari Brazil, yang dipresentasikan pada pertemuan American Society of Hematology (ASH) tahun 2008, mengevaluasi mortalitas secara eksklusif pada pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi dan APE, saat kadar hemoglobin lebih rendah dari 11 g/dl. Secara total, 17 penelitian yang dianalisa melibatkan 3788 pasien dengan karakteristik tersebut dan tidak menemukan peningkatan risiko kematian, terkait dengan pengobatan APE.

Meski beberapa penelitian dalam satu meta analisa menunjukkan bahwa APE dapat berpengaruh negatif terhadap harapan hidup dan kontrol penyakit pada pasien dengan kanker, satu meta analisa terkini terhadap penelitian-penelitian yang menggunakan darbepoetin telah dilakukan. Dari 2122 pasien yang dilibatkan dalam penelitian plasebo terkontrol, buta ganda acak membandingkan darbepoetin-α (n = 1200) dengan plasebo (n = 912), dikumpulkan untuk dianalisa. Meta anlisa ini menunjukkan, ketika darbepoetin-α digunakan sesuai dengan indikasinya pada kanker, tidak ada hubungan antara penggunaan agen ini dengan risiko progresi penyakit atau kematian.

Penggunaan APE harus dihindari pada pasien kanker yang tidak menjalani pengobatan dengan kemoterapi atau radioterapi. Rekomendasi ini didasarkan pada penelitian buta gada fase III acak berskala besar, di mana 989 pasien dengan berbagai malignansi non myeloid  dan anemia secara acak, diberi darbepoetin atau plasebo selama 16 minggu. Semua pasien memiliki kadar hemoglobin kurang dari atau setara 11 g/dl, dan tidak ada satu pun yang mendapat kemoterapi atau radioterapi. Tujuan utama penelitian ini—yakni penurunan insiden transfusi darah pertama—tidak tercapai (19 vs 24% pada kelompok plasebo; p = 0.07), dan ada peningkatan kejadian kardiovaskular, TE,  dan mortalitas.

Bokemeyer dan rekan telah melakukan tinjauan sistematik penggunaan EPO, pada pasien dengan kanker untuk membuat guideline berbasis ilmiah dari European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Setelah 3 tahun, peneliti mempublikasikan hasil penelitiannya. Mereka merekomendasi bahwa pengobatan APE pada pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi atau radioterapi, harus diberikan pada kadar hemoglobin 9–11 g/dl.

Ketika kadar hemoglobin kurang dari 9 g/dl, pasien harus dievaluasi kebutuhan transfusi darah, diikuti pemberian APE. Penggunaan APE sebagai tindakan profilaksis untuk mencegah anemia, tidak dianjurkan pada pasien yang memiliki kadar hemoglobin normal dan menjalani kemoterapi atau radioterapi. Penggunaan APE dalam dosis lebih tinggi dari standar untuk menghasilkan respon hematologis yang lebih tinggi, tidak dianjurkan.

Suatu meta analisa yang lebih baru terhadap 12 penelitian terkontrol acak, mengindikasikan bahwa ketika APE digunakan sesuai guideline EORTC, APE tidak memiliki efek negative pada insiden TE, kecepatan progresi tumor atau durasi peluang hidup. Tinjauan lain juga menemukan, jika APE digunakan sebagaimana diindikasikan, obat ini bermanfaat dan aman untuk anemia pada pasien kanker.

Berdasar penelitian, beberapa guideline telah mengidentifikasi kriteria yang digunakan, untuk memilih pasien kanker mana yang dapat menjalani terapi APE. Tabel 2. Merangkum rekomendasi penggunaan APE dari beberapa oragnisasi.

 

Penggunaan Zat besi

Anemia pada pasien kanker, ditandai proses eritropoiesis yang tidak efektif, karena sejumlah faktor. Salah satunya metabolisme zat besi yang tidak normal. Defisiensi zat besi dapat terjadi dengan cepat pada pasien kanker, karena kehilangan darah atau kurangnya asupan dan gangguan penyerapan zat besi oleh saluran pencernaan. Bisa terjadi kegagalan fungsional, karena retensi terhadap zat besi pada makrofag dan penurunan ketersediaan zat besi untuk proses eritropoiesis, walau simpanan zat besi di sistim retikuloendotelial mencukupi.

Protein fase akut hepcidin saat ini dianggap sebagai biang keladi, dari gangguan metabolisme zat besi, karena menyebabkan penurunan penyerapan zat besi di usus dan pelepasan zat besi oleh makrofag. Sitokin dilepaskan dalam proses inflamasi, terutama IL-6, mampu meningkatkan produksi hepcidin dan berakibat pada penurunan jumlah zat besi dalam sirkulasi darah. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kemoterapi meningkatkan produksi sitokin inflamasi, termasuk IL-6. Selain akibat yang telah disebutkan, mekanisme lain yang berkontribusi terhadap defisiensi zat besi pada pasien kanker adalah rendahnya bioavailbilitas dari zat besi oral.

Defisiensi zat besi pada pasien kanker, utamanya ditandai oleh rendahnya transferrin saturation (TfSat) [<20%] dan rendahnya reticulocyte hemoglobin content (CHr) [<26 pg/sel]. Serum ferritin dapat meningkat pada pasien kanker. Meski demikian, nilai serum ferritin kurang dari 15 ng/ml, sangat spesifik untuk mendeteksi defisiensi zat besi, walau sensitifitasnya rendah.

Satu penelitian mengevaluasi parameter hematologi pada pasien dengan kanker, yang akan mulai pengobatan dengan EPO; 17% pasien memiliki kadar ferritin serum kurang dari 100 ng/ml, 59% memiliki TfSat kurang dari 20% dan  27% memiliki CHr kurang dari 32 g/dl. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan suplementasi zat besi pada semua pasien dengan kanker, yang memiliki defisinesi zat besi absolute ditentukan dengan kadar ferritrin serum kurang dari 15%, sebagaimana mereka dengan defisiensi zat besi relative; ditandai kadar ferritrin serum kurang dari 800 ng/ml dan TfSat kurang dari 20%.

Karena metabolisme zat besi yang tidak normal dan rendahnya kepatuhan penggunaan zat besi oral, pemberian zat besi secara intravema pada onkologi klinis telah mendapat perhatian. Pilihan yang ada adalah iron dextran, iron saccharate dan ferric gluconate. Karena yang satu tidak lebih baik dari yang lain, iron saccharate dan ferric gluconate dianggap lebih aman dan digunakan lebih sering.

Beberapa penelitian acak telah mengevaluasi manfaat pemberian zat besi intavena, dihubungkan dengan penggunaan APE. Auerbach dan rekan mengevaluasi penggunaan zat besi, terkait dengan penggunaan EPO pada 157 pasien kanker yang mendapat kemoterapi, dan yang memiliki kadar hemoglobin kurang dari atau setara dengan 10,5 g/dl dihubungkan dengan kadar feritrin serum kurang dari, atau setara dengan 200 mg/dl atau TfSat kurang dari atau setara dengan 19%.

Peningkatan kadar hemoglobin lebih tinggi pada pasien yang mendapat zat besi, terutama dalam bentuk intravena. Pasien-pasien ini juga menunjukkan perbaikan kualitas hidup yang signifikan, setelah pemberian suplementasi zat besi. Pada penelitian lain, 187 pasien kemoterapi dan memiliki kadar ferritrin serum > 100 ng/dl atau TfSat > 15%, secara acak diberi EPO tanpa zat besi, zat besi oral atau zat besi intravena. Peningkatan kadar hemoglobin (≥2 g/dl) terjadi lebih sering pada pasien yang mendapat zat besi intravena (73%), daripada yang diberi zat besi oral (46%; p < 0,01) atau tidak mendapatkan zat besi (41%; p < 0,003).

 

Transfusi darah

Tranfusi darah untuk memperbaiki anemia adalah modalitas terapeutik, tapi belum banyak publikasi mengenai penggunaannya pada pasien kanker. Tujuan utama tranfusi darah, adalah memperbaiki secara cepat tanda-tanda dan gejala akibat anemia. Secara tipikal, ada peningkatan kebutuhan tansfusi darah pada pasien kanker, bersama dengan bertambahnya siklus kemoterapi. Kebutuhan transfusi darah juga ditentukan oleh kadar hemoglobin dan jenis kanker.

Ada konsensus umum bahwa transfusi darah, harus digunakan pada pasien dengan penyakit terminal; ketika terjadi hilang darah akut atau kemunduran kronis pasien; ketika kadar hemoglobin di bawah 7 g/dl; pada pasien anemia dengan gejala respirasi atau jantung; atau pada pasien anemia karena kemoterapi. Meski demikian, kadar hemoglobin pemicu dan nilai targetnya belum ditentukan.

Di sisi lain, guideline EORTC menyebutkan, pasien dengan kadar hemoglobin kurang dari 9 g/dl harus dievaluasi untuk kebutuhan tranfusi. Guideline ASH/ASCO menyatakan, transfusi darah bisa menjadi pilihan untuk memperbaiki anemia terkait kemoterapi, ketika kadar hemoglobin kurang dari 10 g/dl. Atau untuk pasien usia lanjut dengan limited cardiopulmonary reserve; pasien dengan penyakit koroner atau angina asimtomatis; mereka dengan penurunan kapasitas olah raga atau yang sulit melakukan aktivitas harian.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.