Simvastatin Turunkan Kematian Lansia dengan Pneumonia | ethicaldigest

Simvastatin Turunkan Kematian Lansia dengan Pneumonia

Rapuhnya sistim kekebalan orang lanjut usia (lansia) menyebabkan kelompok usia ini rentan mengalami penyakit infeksi, seperti pneumonia, dan berisiko tinggi mengalami kematian. Upaya untuk menekan angka kematian terus dilakukan, mulai dari optimalisasi perawatan pasien lansia, hingga upaya pemberian terapi pelengkap (ajuvan) yang diperkirakan dapat membantu obat-obat utama dalam tata-laksana pneumonia.

Obat yang dalam satu dekade ini banyak didiskusikan dan diteliti adalah statin. Bukti-bukti dari penelitian terkini menunjukkan, selain manfaatnya untuk menurunkan kolesterol, obat golongan statin juga mempunyai kemampuan mengatur sistem daya tahan (imunitas). Namun, penelitian klinis mengenai manfaat statin pada pasien lansia dengan pneumonia belum ada. Selama ini para ahli hanya melakukan penelitian observasional.

Dr. dr. Kuntjoro Harimukti, Sp.PD-KGer merupakan orang pertama yang melakukan penelitian klinis, untuk disertasinya guna meraih gelar doktor dari Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia (FKUI). Disertasinya dipertahankan di depan penguji pada 13 Juni 2014, di Aula FKUI. Untuk mengetahui lebih jauh mengenai hasil penelitiannya, berikut wawancara Vitra Hutomo dari Ethical Digest dengan staf pengajar Divisi Getriatri, Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM ini.

Apa latar belakang penelitian yang Anda lakukan?

Saya bekerja di Divisi Geriatri. Sehari-hari kami temui di ruang perawatan, mereka (pasien geriatri) masuk perawatan dengan infeksi paru, pneumonia. Lansia dengan pneumonia memiliki angka kematian lebih tinggi, dibanding pasien usia dewasa muda. Di Indonesia, angkanya lebih tinggi dibanding negara-negara lain. Data sekitar 10 tahun lalu, angkanya masih 30-35%. Tahun 2010, data kami sekitar 24% pada lansia, sementara pada populasi muda di bawah 10%. Di luar negeri, data pada lansia sekitar 11-13%.

Yang menyebabkan orang berusia lanjut bersiko mengalami kematian saat berhadapan dengan pneumonia, adalah respon daya tahan tubuh yang menurun dan berubah. Sebenarnya, tidak semata-mata menurun; ada aspek yang berubah juga. Saat terjadinya pneumonia, dibutuhkan keseimbangan antara sistim imunitas tubuh; nah, ini yang terganggu pada lansia. Karena itu, dalam menurunkan mortalitas harus dicari obat-obatan yang bekerja di sistim imunitas dan mengatasi peradangan. Beberapa literature menyebutkan bahwa peningkatan reaksi pengentalan darah, juga berpengaruh pada peningkatan mortalitas. Atas dasar itu, pilihan obat, sebagai terapi tambahan, harus fokus pada aspek-aspek tadi.

Satu dekade terakhir banyak dibicarakan obat, yang sebetulnya adalah obat penurun kolesterol, yaitu golongan statin. Obat ini sebenarnya telah digunakan selama kurang lebih 40 tahun, dan telah digunakan miliaran tablet. Dari pengalaman penggunaannya, statin tidak hanya menurunkan kolesterol, tapi punya manfaat lain. Misalnya, dapat menstabilkan plak aterosklerosis.

Selain itu, statin punya efek terhadap sistim daya tahan tubuh, dapat menekan reaksi peradangan atau inflamasi dan menurunkan aktifasi koagulasi atau pengentalan darah. Ada satu efek  lagi yang sebetulnya sudah bisa ditebak, yaitu efek antibakteri. Karena turunan pertama dari statin diekstraksi langsung dari jamur penisilin. Atas dasar itu, karena punya efek imunomodulator, punya efek antiinflamasi dan punya efek antibakteri dan antikoagulan, statin dihipotesiskan bisa bermanfaat pada pasien-pasien infeksi dan sepsis.

Mengapa penelitian saya melibatkan pasien pneumonia, karena ada hal-hal khusus pada pneumonia yang dikaitkan dengan statin. Ternyata, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian statin memperbaiki jaringan paru.

Atas dasar itu dan tingginya kasus pneumonia pada pasien usia lanjut, ide penelitian ini muncul. Sebetulnya penelitian sudah banyak, hanya saja belum ada uji klinisnya. Penelitian-penelitian lain hanya bersifat observasional. Penelitian-penelitian tersebut mengamati pasien-pasien yang menggunakan statin untuk indikasi menurunkan kolesterol dan sebagainya, kemudian mereka mengalami pneumonia. Ternyata mereka memiliki angka kematian yang lebih rendah, dibandingkan kelompok pasien yang tidak menggunakan statin.

Penelitian seperti ini tentu memiliki nilai. Bisa membuktikan bahwa efek-efek yang tadi disebutkan memang terjadi. Tapi, untuk intervensi maka penelitian dengan disain uji klinis, seperti yang saya kerjakan, harus dikerjakan hingga sampai pada kesimpulan bahwa statin bermanfaat untuk pneumonia. Dan, barang kali, bisa menjadi terapi tambahan pada pasien pneumonia.

Penelitian sebelumnya oleh Dublin tidak menunjukkan manfaat. Apa yang membedakan penelitian Anda dengan penelitian Dublin?

Penelitian Dublin bukan untuk mortalitas, tapi untuk pencegahan. Manfaat statin yang sudah pernah diteliti adalah untuk pencegahan pneumonia. Orang-orang yang memakai stain lebih jarang mengalami pneumonia. Ada sekitar 11-12 penelitian yang dirangkum dalam tinjauan sistematis. Copra dan Khan tahun 2012 dan 2013. Saya sendiri pernah melakukan penelitian case control, melihat efek statin untuk mencegah pneumonia. Penelitian ini memang tidak menunjukkan manfaat.

Sebenarnya, tidak ada manfaatnya pada beberapa penelitian karena penelitiannya hanya bersifat observasional. Biasnya banyak. Sementara dalam uji klinis yang saya lakukan, diupayakan bias-bias itu  hilang. Jadi kalau dalam penelitian ini terbukti ada manfaat statin  dalam prognosis, semata-mata karena penggunaan statin.

Salah satu bias yang sering didiskusikan dan dikhawatirkan pada pengguna statin adalah, apa yang disebut healthy user bias. Ada penelitian yang menunjukkan bahwa orang yang menggunakan statin adalah mereka yang lebih sering ke dokter, mendapat vaksinasi dan lebih perhatian terhadap kesehatan, dibanding orang yang tidak mendapat statin. Kondisi ini membuat pneumonia menjadi lebih jarang. Dan, ketika pneumonia terjadi, mortalitasnya lebih kecil. Tapi, kita tidak bisa memastikan apakah ini karena statinnya atau karena faktor-faktor lain.

Ini penelitian klinis pertama mengenai manfaat statin pada pneumonia?

Dengan disain klinis acak tersamar ganda, ya. Jumlah pasien yang dilibatkan 129 orang. Sebenarnya jumlah pasien tidak terlalu besar, jika melihat efek yang didapatkan. Karena ternyata pada penelitian saya ini, terjadi penurunan risiko kematian sebesar 8,9%. Sementara, perbedaan risiko 8,9% kalau dalam ilmu statistik, perbedaan tersebut belum mencapai kemaknaan. Sehingga penelitian tambahan berupa uji klinis yang sama dengan jumlah sampel yang lebih besar, harus dikerjakan juga.

Namun, dalam penelitian saya, meski hasilnya belum bermakna, sudah ada penurunan 8,9%. Sehingga jika kita terapkan hasil ini pada data yang kita dapatkan tahun 2010, di mana angka kematiannya masih 24%, maka angka kematian turun 16%.

Apakah dalam penelitian, pasien selain mendapat statin juga mendapat terapi lain?

Statin yang dipakai dalam penelitian ini sebagai terapi tambahan. Pasien tetap mendapat terapi pneumonia, berdasarkan standar pelayanan di RSCM. Tidak ada perbedaan apa pada semua pasien. Perbedaannya, satu kelompok diberi simvastatin. Kelompok lainnya tidak diberi simvastatin. Hingga penelitian ini selesai, dokter atau perawat yang merawat tidak ada yang tahu, mana yang mendapat simvastatin dan mana yang tidak. Ini untuk menghilangkan bias.

Selain penurunan mortalitas, temuan apa lagi yang didapat dari penelitian ini?

Dalam penelitian ini, selain melihat penurunan mortalitas, saya ingin melihat apakah ada peningkatan sistim imun, penurunan inflamasi dan perbaikan koagulasi. Seperti saya sebutkan, ada empat mekanisme, kenapa statin bisa menurunkan mortalitas. Yaitu melalui efeknya pada sistim imun, inflamasi, koagulasi dan antibakteri. Tapi, saya hanya melihat 3 hal. Saya lakukan pemeriksaan laboratorium respon imun, dengan memeriksa TNF alfa dan pemeriksaan laboratorium untuk reaksi inflamasi, CRP, dan parameter untuk melihat proses pengentalan dan pemecahan gumpalan darah adalah PAI-1. Kenapa saya periksaa ketiganya, karena ketiganya bisa menjelaskan mekanisme kerja statin.

Hasilnya, yang terbukti adalah reaksi inflamasi CRP dan PAI 1. Pada kelompok yang tidak diberi PAI 1 malah meningkat. Ini buruk, artinya gumpalan darah tidak bisa dipecah. Sementara pada pasien yang mendapat simvastatin, PAI-1 menurun. CRP juga menurun, tapi penurunan pada TNF alfa tidak terbukti. Pada yang diberi atau tidak diberi simvastatin sama saja. Saya bisa mengambil kesimpulan, pada pasien-pasien yang saya ikutkan ini ada penurunan  angka kematian, akibat penurunan reaksi inflamasi dan perbaikan sistim koagulasi.

Efek ini berlaku untuk semua statin, atau hanya simvastatin saja?

Ini yang juga menjadi diskusi, karena ternyata antara satu statin dan lainnya punya efek berbeda-beda. Apakah ini suatu statin original yang diekstraksi dari jamur penisilin atau ini adalah statin sintetik. Simvastatin termasuk statin yang diekstraksi langsung dari jamur penisilin. Sementara statin lain seperti rosuvastatin dan atorvastatin merupakan statin sintetik. Jadi walau pun efek penurunan kolesterol lebih baik, manfaat di infeksi belum tentu lebih baik.

Yang membedakan lainnya adalah kemampuannya mengikat lemak. Atau istilah farmakologinya lipofilik. Nah, statin yang saya gunakan termasuk statin yang daya lipofiliknya tinggi; mampu berpenetrasi atau masuk ke membrane sel lebih baik. Sementara statin yang lebih bersifat hidrofobik, masuknya ke dalam sel memerlukan sistim transport khusus. Jadi, karena sifatnya yang lipofilik dan diestraksi dari jamur penisilin langsung, simvastatin yang saya pilih. Untuk statin yang lain, saya tidak bisa menyampaikannya karena berbeda.

Pasien yang dilibatkan punya masalah dengan kolesterol atau mengidap penyakit kardiovaskular?

Tidak selalu. Saya tidak memilih, pasien punya penyakit kolesterol atau kardiovaskuler. Karena saya ingin hasil penelitian ini tidak hanya diterapkan pada pasien-pasien yang punya penyakit kardiovaskular. Tapi, dalam pemilihan pasien, saya harus berhati-hati. Pasien yang kadar kolesterolnya sangat tinggi, harus dikeluarkan dari penelitian. Karena dalam penelitian ini pasien akan mendapat simvastatin atau plasebo. Berbahaya jika pasien punya kadar kolesterol tinggi, tapi mendapat plasebo. Begitu juga untuk pasien dengan kadar kolesterol yang sangat rendah. Tapi, nantinya, saya mengharapkan terapi ini bisa diberikan pada semua pasien pneumonia, dengan kolesterol tinggi atau rendah dengan tujuan menurunkan angka kematian selama di rumah sakit

Dosis simvastatin yang digunakan sama dengan dosis yang digunakan pada pasien dengan kolesterol tinggi?

Dosis berbeda. Pertama pada pasien-pasien kolesterol tinggi dimulai dengan dosis rendah. Kalau untuk simvastatin 10mg. Jika tidak ada respon, dinaikkan 20 mg, hingga yang terbesar 40mg. Dulu bisa sampai 80mg. Tapi tahun 2012, FDA memberi warning, 80 mg sudah tidak boleh. Pada penelitian saya, saya tidak menggunakan dosis 10mg, langsung 20mg. Pertimbanganya untuk mencapai efek yang tadi saya sebutkan untuk pasien pneumonia, mungkin 10 mg kurang. 

Penggunaan statin mengandung risiko efek samping. Ada keluhan efek samping dalam penelitian ini?

Saya tidak meneliti itu. Tapi saya mencatat semua keluhan yang mungkin terjadi. Karena statin punya banyak efek samping, sepert mialgia dan peningkatan enzim hati, sampai pada kerusakan otot berat. Tapi, semuanya hanya berdasar tampilan klinis dan pemeriksaan laboratorium rutin. Saya tidak secara khusus memeriksakan kerusakan otot, misalnya. Kenapa saya tidak memeriksakan secara khusus? Karena dosis statin yang saya gunakan tidak terlalu tinggi. Dilaporkan efek samping terjadi pada dosis 40mg ke atas. Pemberiannya juga tidak terlalu lama  hanya 30 hari. Kejadian efek samping itu sedikit sekali.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.