Ethicaldigest

Proteksi Organ Target Melalui Intervensi RAS

Penghambatan sistim RAS selain  menurunkan tekanan darah, juga melindungi organ target seperyi ginjal. Ada ACE inhibitor dan ARB yang berbeda cara kerjanya dan penghambat renin langsung.

Semua obat dikembangkan denganindikasi tertentu. Tapi, penggunaannya bisa meluas. Obat-obatan yang menghambat sistim renin angiotensin, awalnya digunakan untuk menurunkan tekanan darah. Belakangan, obat-obatan ini juga digunakan untuk memberi perlindungan terhadap kerusakan organ, seperti mencegah kerusakan ginjal akibat hipertensi dan diabetes.

“Obat antihipertensi semuanya bisa menurunkan tekanan darah. Tapi, hanya obat yang menghambat RAAS yang bisa cegah kerusakan organ target,” ujar Prof. dr. Syakib Bakri, Sp.PD-KGH dari Universitas Hasanudin, Makasar. Sulawesi Selatan. Efek perlindungan ini kadang tidak ada hubungannya dengan efek penurunan tekanan darah dari obat-obatan tersebut.

Data penelitian in vitro dan in vivo menunjukkan, manfaat ini akibat efek anti inflamasi. Hal ini mendukung bahwa angiotensin II merupakan mediator proinflamasi. “Penelitian membuktikan, tekanan darah yang diturunkan pada level yang sama oleh berbagai macam obat, memberi penurunan kerusakan organ yang berbeda. Dengan kata lain, penurunan kerusakan organ tidak selalu linear dengan penurunan tekanan darah,” tambah Prof. Syakib.

ACE-I dan ARB

Secara klinis, menginterupsi kerja angiotensin II bisa dicapai menggunakan ACE inhibitor atau ARB. ACE inhibitors bekerja dengan menghambat ACE, yang mengkatalis konversi angiotensin I tidak aktif menjadi angiotensin II aktif. Sedangkan ARB bekerja mengantagonis reseptor AT1. ACE inhibitor dan ARB telah menunjukkan manfaat signifikan dengan menurunkan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung, mencegah nefropati dan menurunkan iskemia pada penderita sakit jantung.

Meski memiliki efek serupa dalam mengobati kardiovaskuler, perbedaan farmakologis memiliki implikasi klinis. Terapi dengan ACE inhibitors meningkatkan paruh waktu bradikinin. Efek farmakologis akumulasi bradikinin dengan terapi ACE inhibitor sangat beragam. Yang terpenting, bradikinin adalah suatu mediator penting dalam menginduksi produksi oksida nitrat di endotel. Ini menyebabkan vasorelaksasi dan menurunkan kerja NF-κ B. Induksi produksi oksida nitrat endotel diperkirakan dasar dari efek antihipertensi dari terapi ACE inhibitor.

Secara farmakologis, terapi ARB  memiliki cara kerja berbeda. Pertama, ARB tidak mempengaruhi reseptor angiotensin II tipe 2 (AT2). Peran aktivasi AT2 masih belum jelas. Namun, beberapa peneliti yakin, stimulasi reseptor AT2 memiliki efek berbeda dengan reseptor AT1 terhadap aktivitas antiinflamasi. Misalnya, stimulasi AT2 dapat meningkatkan produksi oksida nitrat di endotel.

Kedua, ARB dapat menghambat aktivitas angiotensin II, yang dihasilkan dari jalur mana pun. Sebagaimana diketahui, angiotensin II bisa dihasilkan melalui jalur selain jalur ACE. Jalur alternatif yang paling penting adalah chymase, suatu enzim spesifik jaringan yang awalnya ditemukan di sel-sel mast yang dapat membuat angiotensin II tanpa bantuan ACE. Jadi, sementara ACE inhibitor hanya menghambat sebagian aktivitas angiotensin II, ARB mencegah aktivitasnya tanpa melihat asalnya.

Direct Renin Inhibitor

Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM) telah menyetujui penghambat renin langsung pertama, aliskiren. Ini merupakan terobosan baru dalam penghambatan RAAS. Aliskiren adalah penghambat kompetitif poten dari renin, dengan IC50 (concentration inhibiting 50% of activity) sebesar 0,6 nmol/l. Obat ini memiliki spesifitas untuk renin primata, dan memiliki afinitas 10.000-kali lebih rendah untuk aspartic peptidases.

Spesifitas yang tinggi untuk rennin, memperkecil kemungkinan menghasilkan efek samping melalui interaksi dengan enzim lainnya. Dibanding penghambat renin sebelumnya, aliskiren memiliki karakter fisiokimia yang menguntungkan dengan kelarutan dalam air yang tinggi. Lipofisitas yang lebih rendah, membuatnya lebih resisten terhadap degradasi.

Penelitian-penelitian menunjukkan, aliskiren  lebih baik dari valsartan dalam menurunkan left ventricular hypertrophy (LVH). Aliskiren juga terbukti menurunkan inflamasi di ginjal dan fibrosis serta albuminuria. Pada tikus dTGR dengan nefropati diabetika, aliskiren menurunkan albuminuria dan penanda lain dari kerusakan ginjal, termasuk ekspresi gen TGF-β dan kolagen III and IV.