Perlemakan Hati Akut Padda Kehamilan
Kehamilan

Perlemakan Hati Akut Pada Kehamilan - dr. Indra Wijaya, SpPD, M.Kes

Penyakit hati pada kehamilan jarang ditemui, tetapi apabila ada maka bisa menimbulkan morbiditas dan mortalitas yang siginifikan terhadap ibu mau pun bayi. Berbagai kelainan hati yang sering didapatkan pada kehamilan adalah kolestasis intrahepatik, hepatitis virus akut, perlemakan hati akut, preeklampsia, eklampsia, dan sindroma HELLP.

 

Penyakit tersebut dapat memberi gambaran klinis asimptomatik, ringan sampai berat, bahkan dapat menyebabkan kematian. Laboratorium yang didapatkan juga bervariasi mulai dari normal sampai adanya trombositopenia, peningkatan alkali pospatase / bilirubin / SGOT/SGPT, penurunan kadar albumin, dan gangguan fungsi pembekuan darah.

Perlemakan hati akut merupakan penyakit pada trimester ke-3 kehamilan, dan dapat menimbulkan komplikasi serius pada ibu dan bayi bila tidak ditangani dengan tepat. Karena itu, penting untuk mengetahui penyakit ini agar dapat dilakukan deteksi dini dan penanganan yang tepat.

 

DEFINISI

Perlemakan hati akut pada kehamilan atau Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP), adalah kelainan maternal di mana terdapat akumulasi lemak pada mikrovesikuler hepatosit yang terjadi pada trimester ketiga kehamilan.1 Pertama kali dideskripsikan pada tahun 1934, sebagai “yellow acute atrophy of the liver” atau “acute fatty metamorphosis” oleh Sheehan. Keadaan ini dapat menyebabkan timbulnya gagal hati dan ensefalopati. Bila diagnosis terlambat ditegakkan, dapat menimbulkan kematian bagi ibu dan fetus.2

 

ETIOLOGI

Sampai saat ini, etiologi dari kelainan ini masih belum diketahui pasti. Tetapi, dari hasil penemuan molekular yang terbaru menunjukkan adanya keterkaitan dengan disfungsi mitokondria. Beberapa gambaran klinik dan patologi yang muncul, menyerupai kelainan autosomal resesif yang diturunkan pada oksidasi asam lemak.3 Karena itu dicurigai bahwa perlemakan hati pada kehamilan, merupakan hasil dari defek oksidasi ß asam lemak.

 

EPIDEMIOLOGI

Penyakit ini terjadi pada 1 dari 13.000 kelahiran dan biasanya lebih sering pada nulipara dengan fetus laki-laki atau kehamilan multifetus.2 Onset penyakit biasanya antara minggu ke 30-33 kehamilan. Meski pun jarang, pernah dilaporkan terjadi pada minggu ke 23 kehamilan.3 Perbedaan usia, etnis mau pun letak geografis tidak memperlihatkan adanya perbedaan insidensi kejadian. Namun keadaan gemeli diketahui mempunyai resiko lebih besar.4

 

PATOGENESIS 3

Penyakit ini berkaitan erat dengan disfungsi mitokondria, di mana terdapat defisiensi enzim               Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase (LCHAD) pada fetus sehingga menyebabkan gangguan pada oksidasi ß asam lemak di mitokondria.

a) Oksidasi ß Asam Lemak di Mitokondria

Oksidasi ß asam lemak di mitokondria merupakan proses kompleks, yang meliputi jalur transpor multipel dan 4 reaksi enzimatik. Proses diawali dengan tranpor asam lemak rantai panjang melewati membran plasma, untuk mengalami esterifikasi oleh koenzim A. Lalu, di matriks mitokondria mengalami 4 proses reaksi oksidasi, yang dikatalisasi oleh berbagai macam enzim:

1.      Reaksi acyl-CoA dehydrogenase yang dikatalisasi oleh Very Long-, Long-, Medium-, dan Short Chain Acyl-Co-A Dehydrogenase (VLCAD, LCAD, MCAD, dan SCAD).

2.      Penambahan molekul air ke dalam ikatan ganda yang dikatalisis oleh enzim Long- dan Short-Chain 2,3-Enoyl-Coa Hydratase (LCEH dan SCEH).

3.      Proses oksidasi untuk menghasilkan 3-Ketoacyl-CoA yang dikatalisis oleh enzim Long- dan Short-Chain 3-Hydroxyacyl-Coa Dehydrogenase (LCHAD dan SCHAD).

4.      Katalisasi oleh enzim Long-, Medium-, dan Short-Chain 3-Ketoacyl-Coa Thiolase (LKAT, MKAT, dan SKAT) sehingga terjadi pemendekan substrat acyl-CoA.

 

Selanjutnya substrat acyl-CoA tersebut kembali memasuki siklus enzimatik seperti di atas, sampai mengalami pemecahan sempurna. Hasilnya dapat digunakan untuk ketogenesis, pembentukan steroid, dan substrat untuk asam trikarboksilat. LCHAD merupakan bagian dari kompleks enzim yang disebut Mitochondrial Trifunctional Protein (MTP) yang terkait membran mitokondria internal. MTP dikenal sebagai Trifungsional Protein (TFP) yang terdiri dari heterooktamer subunit 4α dan 4ß.

 

 

b) Kelainan Oksidasi Asam Lemak

Defek pada komplek MTP bersifat resesif diturunkan dan terkait dengan defisiensi LCHAD, sehingga terjadi reduksi aktivitas tiolase dan hidratase. Beberapa jam atau beberapa bulan setelah lahir, bayi dengan kelainan resesif ini mengalami hipoglikemi nonketotik dan ensefalopati hepatikum, yang dapat berkembang menjadi koma dan kematian. Selain itu sering dijumpai kelainan seperti kardiomiopati, neuropati perifer yang berkembang lambat, miopati skeletal, dan kematian mendadak.

c) Hubungan antara Defek Trifungsional Protein pada Fetus dan Penyakit Hati Maternal

Beberapa studi melaporkan adanya hubungan antara defek MTP pada fetus dan perlemakan hati akut pada ibu. Shoeman dkk melaporkan adanya perlemakan hati akut berulang, dengan kelainan oksidasi asam lemak pada bayi kembar yang keduanya meninggal dalam 6 bulan.5 Wilcken dkk melaporkan, dari 11 kehamilan pada 5 orang ibu didapatkan 6 bayi menderita defisiensi LCHAD.6

Treem dkk melaporkan, bayi yang mengalami defisiensi LCHAD lahir dari ibu yang menderita perlemakan hati akut selama kehamilan.7 Sebuah penelitian yang mengevaluasi genotipe fetus dengan kehamilan, dari 83 kehamilan didapatkan 24 kehamilan terkait AFLP, sindroma HELLP, mau pun preeklampsia berat, dan semua fetus yang menderita defisiensi LCHAD mengalami mutasi G1528C baik pada satu atau kedua alel.8

Studi di atas membuktikan adanya hubungan yang kuat, antara perlemakan hati akut pada ibu selama kehamilan dengan defisiensi LCHAD pada fetus. Karena itu direkomendasikan melakukan konseling genetik dan pemeriksaan dini, pada bayi yang dilahirkan dari ibu yang menderita perlemakan hati akut untuk mengetahui mutasi pada G1528C. Deteksi dini memungkinkan untuk dilakukan intervensi dini yang meliputi diet rendah lemak, tinggi karbohidrat, dan subsitusi asam lemak rantai panjang dengan asam lemak rantai medium.9

d) Hipotesis Hubungan antara Defisiensi LCHAD pada Fetus dan Perlemakan Hati Akut pada Kehamilan

Terdapat beberapa faktor yang terlibat dalam interaksi fetus dan maternal. Pertama, ibu yang heterozigot dengan defek MTP mengalami penurunan kemampuan dalam mengoksidasi asam lemak rantai panjang. Kedua, stres lingkungan selama kehamilan menimbulkan perubahan metabolisme, peningkatan lipolisis, dan penurunan oksidasi ß. Keberadaan mutasi G1528C berpotensi dihasilkannya metabolit Long Chain 3-Hydroxyacyl Fatty Acid yang hepatotoksik oleh fetus dan plasenta. Metabolit tersebut terakumulasi di sirkulasi maternal.

 

 
   

 

 

Gambar 1

Fetus dengan defisiensi LCHAD (A) merupakan faktor resiko utama timbulnya kelainan hati akut pada maternal. Metabolit hepatotoksik yang diproduksi oleh fetus atau plasenta, menimbulkan kelainan hati pada ibu yang heterozigot berkombinasi dengan stres metabolik selama trimester ketiga             (B) dapat menimbulkan akumulasi metabolit toksik pada ibu yang heterozigot.

 

GAMBARAN KLINIK

Gejala klinik penyakit ini tidak spesifik, sehingga sering menyebabkan keterlambatan diagnosis. Sekitar 70% pasien datang dengan keluhan mual dan muntah, 50-80% mengeluhkan adanya nyeri kuadran kanan atas nyeri epigastrik. Selain itu didapatkan gejala seperti malaise, anoreksia dan sakit kepala. Ikterik biasanya terjadi 1-2 minggu setelah gejala tersebut di atas.            Jika tidak mendapat terapi yang sesuai, penyakit bisa berkembang kearah gagal hati fulminan dengan manifestasi berupa ensefalopati, gagal ginjal, pankreatitis, perdarahan gastrointestinal, koagulasi intravaskuler diseminata (KID), kejang, koma sampai kematian.3

Hasil pemeriksaan darah tepi menunjukan adanya peningkatan leukosit dan pada gambaran apus darah tepi sering ditemukan adanya trombositopeni dan normoblas. Peningkatan kadar amonia serum dan asam amino, menunjukan adanya kegagalan mitokondria. Kadar asam urat yang tinggi berhubungan dengan destruksi jaringan dan asidosis laktat. Serum transaminase sering menunjukkan adanya peningkatan kurang dari 1000 U, walau kadang bisa normal. Protrombin Time dan Partial Tromboplastin Time meningkat. Kadar fibrinogen yang rendah terkait dengan kejadian KID yang muncul pada 10% kasus.

Gambaran histologi dicirikan adanya perlemakan hati mikrovesikuler, dengan pewarnaan Oil Red O didapat adanya vesikel-vesikel di sitoplasma sebagai hasil infitrasi lemak mikrovesikuler. Standar emas untuk menegakkan diagnosis perlemakan hati akut pada kehamilan, adalah dengan biopsi hati tetapi tidak rutin dikerjakan.9 Umumnya dilakukan pemeriksaan USG hati dan CT-scan abdomen. Angka diagnostik dengan USG adalah 57% dan CT-scan adalah 73%.10 CT-scan dan MRI sebagai pemeriksaan non-invasif, digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis meski pun masih terdapat banyak keterbatasan.2,5

 

 

 

Gambar 2. Perlemakan hati mikrovesikuler (tanda panah)11

 

 

DIAGNOSIS BANDING 1

Perlemakan hati akut menunjukkan adanya ikterik, hepatik ensefalopati, hati yang mengecil, dan tidak didapatkan adanya tanda-tanda preeklampsi. Hasil laboratorium menunjukkan peningkatan leukosit (> 15.000/mm3), konsentrasi SGOT sekitar 300 U, hiperbilirubinemia, hipoglikemia, peningkatan kadar amonia, dan pada 75% kasus bisa didapatkan adanya KID. Pada preeklampsia, eklampsia dan sindroma HELLP, ukuran hati normal atau membesar. Peningkatan kadar SGOT sekitar 60 U pada preeklampsia/eklampsia dan 150 U pada sindroma HELLP. Kadar bilirubin biasanya normal atau meningkat < 5 mg/dl. Koagulasi intravaskular diseminata jarang didapatkan pada preeklampsia/eklampsia, tetapi 20-40% bisa terjadi pada sindroma HELLP.

Pada pemeriksaan histologi, penyebab lain yang dapat menimbulkan gambaran mikrovesikular lemak adalah penggunaan tetrasiklin dan asam valproat serta sindroma Reye. Meski kadang-kadang dapat kita temukan gambaran mikrovesikel lemak pada preeklampsia/eklampsia,  umumnya didapat gambaran lesi periportal dengan deposisi fibrin di sinusoid dan perdarahan di periporta. Beberapa literatur menyatakan, diagnosis pasti tidak perlu dilakukan untuk membedakan perlemakan hati akut dengan preeklampsia/eklampsia, karena keduanya memerlukan terapi yang sama yakni terapi suportif dan terminasi kehamilan.

 

Tabel 1 . Berbagai Penyakit Hati selama Kehamilan

 

HELLP

TTP

HUS

AFLP

Sistem yang terlibat

Hati

Neurologi

Renal

Hati

Usia gestasional

Trimester 2 dan 3

Trimester 2

Postpartum

Trimester 3

Hipertensi

↑↑

N / ↑

N / ↑

N / ↑

Hemolisis

+

+

+

±

PT/PTT

N

N

N

Fibrinogen

N

N

N

↓↓

Anti Trombin III

↓↓

N

N

↓↓

Platelet

N / ↓

Laktat Dehidrogenase

↑↑

↑↑↑

↑↑↑

↑↑

Bilirubin

↑↑

↑↑

↑↑

AST

↑↑

N / ↑

N / ↑

↑↑

Amonia

N

N

N

Glukosa

N

N

N

Proteinuria

↑↑

N / ↑

N / ↑

N / ↑

Kreatinin

N / ↑

 

TATALAKSANA

Umumnya, kelainan hati akan mengalami resolusi spontan paska melahirkan sehingga banyak yang berasumsi bahwa terminasi kehamilan merupakan terapi definitif.3 Jika pasien sudah inpartu dan memungkinkan untuk melahirkan secara normal serta tidak ada tanda-tanda distres pada fetus, bisa dmelahirkan secara pervaginam. Jika diperlukan sectio caesaria, sebaiknya dengan anestesi spinal untuk menghindari terjadinya koagulopati pada kelainan hati. Perlu dilakukan pemantauan terhadap kemungkinan munculnya masalah post-operasi seperti perdarahan, pankreatitis, diabetes insipidus transien, gangguan elektrolit, emboli pulmonal, dan infeksi.5 Studi Jiang dkk mendapatkan bahwa pada persalinan normal terdapat kejadian 42% perdarahan postpartum, 50% mortalitas maternal, 50% mortalitas perinatal, dan 58% asfiksia. Sedangkan pada sectio caesaria persentasenya adalah 42%, 8%, 13%, dan 38%. Sectio caesaria secara signifikan mempunyai resiko lebih besar terhadap mortalitas maternal dan perinatal.12

Pengobatan suportif dan monitor yang ketat, menunjang perbaikan klinis pasien. Pada pasien  perlu dilakukan pemeriksaan serial darah perifer lengkap, fungsi hati dan fungsi ginjal. Glukosa darah sebaiknya dipantau setiap 1-2 jam dengan glukometer dan berikan infus glukosa 5%-20%, untuk mempertahankan kadar gula darah di atas 60 mg/dl. Perlu dilakukan pemeriksaan elektrokardiogarfi dan saturasi oksigen.5

Bila terdapat anemia dan koagulopati sebaiknya diberikan PRC, platelet mau pun FFP. Untuk terapi asites bisa dilakukan parasentesis, restriksi garam, dan penggunaan diuretik. Bila terdapat hepatik ensefalopati, berikan diet tinggi karbohidrat, rendah protein, dan laktulosa oral mau pun enema. Pemberian kortokosteroid tidak memberi  manfaat yang berarti.3,5

Transplantasi hati pada pasien perlemakan hati akut yang timbul selama kehamilan, tidak menjadi pilihan utama mengingat penyakit ini bersifat reversibel. Terapi transplantasi hati menjadi pilihan bila didapatkan ensefalopati yang progresif, koagulopati yang persisten, gagal ginjal, hipoglikemia, pankreatitis, KID, dan septikemia.5

 

PROGNOSIS

Sebanyaqk 60% pasien mengalami koma hepatikum dan 55% pasien mengalami koagulopati yang berat, disertai gagal ginjal.3 Sebelum tahun 1980, angka kematian ibu dan anak yang terkait penyakit ini sekitar 85%. Dengan diagnosis dini dan terapi yang tepat, angka kematian ibu  berkurang sampai 20%1, sedangkan angka kematian bayi masih tinggi sekitar 50%.3 Umumnya, perbaikan terjadi pada minggu ke 1-4 post partum, ditandai adanya perbaikan klinis dan gambaran histologi hati yang kembali normal. Penyakit ini dapat rekuren pada beberapa kasus.5

 

KESIMPULAN

Perlemakan hati akut pada kehamilan merupakan penyakit serius pada ibu hamil, dengan etiologi dan patogenesis yang belum dapat dipahami sepenuhnya. Beberapa bukti studi terbaru menunjukkan adanya interaksi antara defisiensi LCHAD pada fetus dengan angka kejadian perlemakan hati akut pada maternal. Konseling genetik dan deteksi dini adanya defisiensi LCHAD pada fetus yang dilahirkan oleh ibu yang menderita perlemakan hati akut selama hamil, memungkinkan dilakukannya intervensi dini untuk menurunkan angka morbiditas dan mortalitas pada bayi.

 

DAFTAR PUSTAKA

 

1. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 1996; 335:569-575

 

2. Ibdah A. Acute fatty liver of pregnancy: An update of pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterology 2006;12(46):7397-7404

 

3. Massoud A, Bayoumy K. Common liver disorders with pregnancy. ASJOG 2004; vol 1:138-143

 

4. Knight M, Nelson-Piercy C, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P. A prospective national study of acute fatty liver of pregnancy in the UK. Gut. 2008. Doi:10.1136/gut.2008.148676

 

5. Schoeman MN, Batey RG, Wilcken B. Recurrent acute fatty liver of pregnancy associated with a fatty-acid oxidation defect in the offspring. Gastroenterology 1991;100:544-548

 

6. Wilcken B, Leung K-C, Hammond J, Kamath R, Leonard JV. Pregnancy and fetal long-chain              3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Lancet 1993;341:407-408

 

7. Treem WR, Rinaldo P, Hale DE. Acute fatty liver of pregnancy and long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Hepatology 1994;19:339-345

 

8. Isaacs JD, Sims HF, Powell CK, Bennett MJ, Hale DE, Treem WR, et al. Maternal Acute Fatty Liver of Pregnancy Associated with Fetal Trifunctional Protein Deficiency: Molecular Characterization of a Novel Maternal Mutant Allele. Pediatric Research 1996;40(3):393-398

 

9. Bellig, LL. Maternal acute fatty liver of pregnancy and the associated risk for long-chain                3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase (LCHAD) deficiency in infants. Adv Neonatal Care 2004; 4:26.

 

10. Bacq Y, Assor P, Gendrot C, Perrotin F, Scotto B, Andres C. Recurrent acute fatty liver of pregnancy. Gastroenterol Clin Biol. 2007 Dec;31(12):1135-8

 

11. Riely, CA. Liver disease in the pregnant patient. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1999; 94:1728

 

12. Jiang PR, Zhang XH, Zhang QY, Lin Y, Gu H. Clinical diagnosis and treatment of acute fatty liver of pregnancy. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007 Oct;42(10):658-61. .

 

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.