PENGGUNAAN INSULIN PREMIX ANALOG PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 dr. Indra Wijaya, SpPD, M.Kes* dan dr. Winfrey Pangestu*

PENGGUNAAN INSULIN PREMIX ANALOG PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 dr. Indra Wijaya, SpPD, M.Kes* dan dr. Winfrey Pangestu*

PENGGUNAAN INSULIN PREMIX ANALOG

PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2

 

dr. Indra Wijaya, SpPD, M.Kes* dan dr. Winfrey Pangestu*

 

Insulin premix analog merupakan pengobatan yang sudah ditetapkan penggunaannya pada pasien diabetes melitus tipe 2 (DMT2). Tetapi  belum banyak pedoman praktis yang jelas, mengenai aspek penggunaannya. Aspek ini meliputi pemilihan regimen untuk memulai insulin, mengetahui kapan pasien memerlukan terapi intensif, dan bagaimana mengganti terapi insulin basal bolus menjadi premix analog bila diperlukan. Dengan meningkatnya prevalensi DMT2, dokter layanan primer harus memberi perhatian lebih pada pasien-pasien diabetes, terutama dalam hal penggunaan insulin dengan pedoman yang jelas dan praktis. Dengan pemikiran-pemikiran itu, artikel mengenai penggunaan insulin premix ini dibuat.

 

Pedoman Terkini Terapi Insulin

Pedoman talaksana DMT2 sebelumnya menetapkan nilai target glikemik tertentu, yang harus dicapai pada semua pasien. Pedoman terkini American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD), dan International Diabetes Federation (IDF) mengacu pada konsep tatalaksana hiperglikemia yang “berpusat pada pasien”. Hal itu meliputi nilai target glikemik sesuai dengan keperluan, preferensi dan toleransi masing-masing pasien[1,2]. Konsep ini sudah diterima secara luas.

Target glikemik yang sesuai dengan kebanyakan pasien tetap dianjurkan[1-8], namun dengan pengertian target pengobatan diabetes sangat bersifat individualisasi. Banyak pedoman sekarang menyatakan, insulin basal maupun premix dapat digunakan sebagai pilihan untuk memulai atau mengintensifikasi terapi insulin pada pasien DMT2[1-8]. Tidak seperti insulin basal, insulin premix memiliki target pada glukosa plasma puasa dan postprandial, sehingga dapat mencapai kontrol glikemik yang optimal.

 

Insulin Premix Analog Berbasis Bukti dalam hal Memulai, Intensifikasi  dan Pergantian

Memulai Insulin: Insulin Premix Analog Vs. Basal analog

Studi 4-T merupakan studi acak, open-labeled, multicenter, pada pasien insulin-naïve yang mendapat insulin basal (detemir) (n=234) satu kali sehari, atau dua kali sehari bila diperlukan; insulin prandial kerja pendek (aspart) (n=239) tiga kali sehari; atau insulin premix analog (BIAsp 30) (n=235) dua kali sehari. Setelah satu tahun pengobatan, pada kelompok insulin prandial dan premix menunjukkan perbaikan kontrol glikemik yang lebih baik (masing-masing HbA1c 7,2 ± 0,9 dan 7,3 ± 0,9%, P=0,08), dibanding kelompok insulin basal (HbA1c 7,6 ± 1,0%, P<0,001). Pasien dengan HbA1c awal < 8,5% memperoleh penurunan yang sama pada semua kelompok. Angka kejadian hipoglikemia dan rerata peningkatan berat badan lebih tinggi pada kelompok insulin prandial, meningkat sedang pada kelompok insulin premix, dan meningkat sedikit pada kelompok insulin basal (masing-masing 12,0, 5,7, dan 2,3 kejadian/pasien/tahun dan 5,7, 4,7, dan 1,9 kg, P<0,001)[9].

Studi yang paling baru dipublikasi, membandingkan BIAsp 30 (NovoMix®30) satu kali sehari (OD) dengan basal analog (insulin glargine) dalam hal memulai terapi insulin pada pasien DMT2 adalah studi OnceMix. Terdapat penurunan HbA1c -1,41%  dengan BIAsp 30 dan -1,25% dengan insulin glargine. Terdapat juga perbaikan bermakna pada glukosa plasma postprandial dengan BIAsp 30, setelah makan malam dan sebelum tidur ketika dibandingkan dengan insulin glargine, dengan perbedaan masing-masing -9,36 mg/dL dan -14,04 mg/dL[10].

Intensifikasi Insulin: Insulin Premix Analog vs. Regimen Basal Plus atau Basal Bolus

Sebuah studi fase IV, GALAPAGOS, membandingkan BIAsp 30 OD atau BID dengan insulin glargine OD ditambah insulin glulisine OD bila diperlukan (‘basal plus’). Dengan penggunaan BIAsp 30, sebanyak 52,6% pasien yang mencapai nilai HbA1c < 7% dibandingkan dengan 43,2% pasien dengan terapi basal plus (P=0,005)[11].

Mengganti Terapi Basal Bolus menjadi Premix

Mengganti regimen insulin basal bolus menjadi insulin premix analog, merupakan hal yang relatif jarang dilakukan. Terapi basal bolus dianggap sebagai ‘baku emas’, untuk pasien DMT2 yang lanjut. Namun masih terdapat dua kategori kelompok pasien yang mungkin perlu untuk mengganti menjadi insulin premix analog, baik dengan BID atau TID. Mereka adalah pasien yang tidak dapat atau tidak memiliki kemauan untuk berhadapan dengan kompleksitas dari regimen insulin basal bolus, dan pasien yang memulai pengobatan dengan terapi basal bolus di rumah sakit dan tidak lagi memerlukan regimen intensif seperti itu setelah pasien pulang.

Hanya terdapat sedikit bukti yang terpublikasi, tentang bagaimana melakukan pergantian tersebut. Beberapa bukti dari studi observasional sub kelompok A1chieve, di mana pasien yang secara tidak adekuat terkontrol dengan pengobatan anti diabetes dimulai atau diganti baik dengan insulin BIAsp 30, insulin aspart, atau insulin detemir[12]. Pada sub kelompok ini terdiri dari pasien yang secara tidak adekuat terkontrol, dengan terapi basal bolus menggunakan insulin glargine (n=240) atau Neutral Protamine Hagedorn (n=784), dan yang diganti menjadi BIAsp 30 (sebagian besar BID)[13].

Pada minggu ke-24, rata-rata penurunan HbA1c masing-masing kelompok hampir mendekati 2,5% dan 1,9%. Proporsi kejadian hipoglikemia keseluruhan, mayor, maupun hipoglikemia nokturnal secara bermakna menurun (P<0,05 pada semua kohort), setelah mengganti menjadi BIAsp 30. Perbaikan ini mungkin akibat meningkatnya kepatuhan pengobatan dengan regimen BIAsp 30[13]. Rekomendasi satu-satunya yang terpublikasi mengenai pergantian dari terapi basal bolus menjadi insulin premix analog terdapat di guideline Turki, mengenai penggunaan BIAsp 30 pada pasien DMT2. Disebutkan, pasien DMT2 lebih baik diganti menjadi BIAsp 30 BID atau TID dibandingkan OD[14].

Tabel 1. Faktor-faktor pertimbangan pasien untuk menentukan, apakah insulin premix analog atau insulin basal yang akan dipilih untuk memulai maupun untuk intensifikasi insulin[15].

Pertimbangan saat memulai insulin

 

Premix

 

Basal

(> 54 mg/dL)

Berapa nilai peningkatan glukosa postprandial?

(< 18 mg/dL)

Tidak

Apakah pasien lebih dapat mengatur terapi basal bolus ketika terapi intensifikasi diperlukan?

Ya

Ya

Apakah terdapat asupan karbohidrat dalam jumlah besar saat satu atau dua kali makan?

Tidak

Ya

Apakah gaya hidup pasien dapat diperkirakan (misalnya pola makan, jam kerja)?

Tidak

Pertimbangan untuk terapi intensifikasi ke depannya

 

Premix

 

Basal

Lebih memilih jumlah penyuntikan yang lebih sedikit

Preferensi pasien mengenai jumlah penyuntikkan

Tidak masalah dengan jumlah penyuntikan yang lebih banyak

Lebih memilih pengukuran yang lebih jarang

Preferensi pasien mengenai pengukuran mandiri kadar glukosa darah

Tidak masalah dengan pengukuran yang lebih sering

Buruk

Kemampuan pasien untuk menyuntik (misalnya kemampuan

 kognitif, ketepatan menyuntik, perlunya perawat)

Baik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dosis, Titrasi dan Pemantauan Insulin Premix Analog

Mulai dosis insulin premix analog (NovoMix®30) dengan dosis 10-12 unit dan lakukan titrasi(Tabel 2). Ketika melakukan titrasi, gunakan nilai terendah dari tiga pengukuran kadar glukosa mandiri (premeal, setidaknya 8 jam setelah injeksi terakhir) untuk menentukan, apakah perlu dilakukan penyesuaian dosis. Jika dosis mencapai 40-50 unit, pertimbangkan dosis dibagi dengan menambah jumlah suntikan. Lakukan pengkajian klinis berkala. Pantau terapi, apakah masih belum mencapai target meski sudah meningkatkan dosis insulin (>1 unit/kg per hari). Faktor-faktor yang perlu dikaji adalah diet pasien, kepatuhan akan insulin, teknik injeksi, dan tempat injeksi.

Tabel 2[15] : Pedoman dosis/titrasi untuk memulai terapi dengan insulin premix analog OD

  • Ketika memilih dosis insulin, dan untuk dosis titrasi, pertimbangkan sisi keamanan dan kenyamanan.
  • Memulai insulin premix analog OD, segera sebelum atau sesaat setelah mulai makan yang paling besar (biasanya evening meal).
  • Mulai dengan dosis 10-12 unit dan dititrasia.
  • Naikkan 2 unit satu atau dua kali dalam satu minggu, hingga pasien mencapai target [ (<126 mg/dL), tetapi tidak <72 mg/dL berdasar kadar terendah glukosa premeal] atau mengalami hipoglikemia (lihat tabel penyesuaian dosis). Dosis titrasi dapat dihentikan ketika pengukuran mandiri kadar glukosa darah sudah mencapai target.
  • Bila kadar glukosa darah <72 mg/dL atau terjadi hipoglikemia, turunkan dosis sebanyak 2 unit. Bila hipoglikemia menetap, pasien sebaiknya kontrol ke dokter atau perawat.

Penyesuaian dosis

Kadar glukosa darah premeal terendah                                               

Pengaturan untuk dosis berikutnya

≥ 126 mg/dL

+ 2 unit

73 – 124 mg/dL

0 unit

≤ 72 mg/dl

-2 unit

a Bila nilai HbA1c melebihi nilai ≥ 8.5% dapat dipertimbangkan memulai terapi dengan 6 unit BID.

Penggunaan Obat Penurun Glukosa Lainnya

Tabel 3[15]: Penggunaan Obat Penurun Glukosa Lainnya

  • Semua penggunaan obat kombinasi sesuai peraturan registrasi lokal
  • Metformin seharusnya diteruskan kecuali bila ditoleransi buruk atau terdapat kontraindikasi (contohnya pasien dengan gangguan fungsi ginjal).
  • Pertimbangkan untuk mempertahankan penggunaan sulfonylurea dengan insulin premix satu kali sehari. Jangan diberikan pada waktu yang bersamaan. Hentikan sulfonylurea ketika pasien diintensifkan menjadi insulin premix dua kali sehari.
  • Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors/sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors/alphaglucosidase inhibitors dapat dilanjutkan bersamaan dengan insulin.
  • Thiazolidinediones: mengkombinasi agen ini dengan insulin dapat memperburuk edema.
  • Glucagon-like peptide-1 agonists merupakan insulin sparing dan dapat digunakan.
  • Pertimbangkan menurunkan dosis obat non insulin, selain metformin, pada saat memulai terapi insulin.

 

Terapi Intensifikasi Insulin menjadi Insulin Analog Premix BID pada Layanan Primer

Pedoman ini meliputi intensifikasi dari insulin premix analog OD atau insulin basal saja, menjadi insulin premix analog BID. Pilihan regimen intensifikasi lain tidak termasuk dalam pedoman ini. Untuk pilihan regimen insulin lini kedua, dapat dilihat pada Barnett dan kolega[16].

Kapan melakukan Intensifikasi

Intensifikasi terapi insulin diperlukan ketika nilai HbA1c pasien tetap tinggi di atas nilai target selama 3-6 bulan, tanpa adanya faktor-faktor reversibel lain yang jelas seperti penggunaan steroid atau ketidakpatuhan terhadap diet. Insulin seharusnya juga diintensifkan, bila kadar glukosa darah 2 jam postprandial lebih dari 180 mg/dL, dan terdapat perbedaan (postmeal dikurang premeal) ≥ 54  mg/dL, atau ketika dosis maksimum sudah mencapai 40-50 unit dengan menggunakan insulin premix analog OD.

 

 

 

 

 

 

Pedoman praktis untuk Pergantian

Gambar 1. Algoritma sederhana untuk mengganti terapi insulin basal OD atau BID (analog atau human) menjadi insulin premix analog BID. Dimodifikasi dari[17].

Tabel 4 : Pedoman praktis untuk mengganti insulin basal (OD atau BID), atau insulin premix analog OD menjadi insulin premix analog BID. Dimodifikasi dari[17].

  • Dari basal: 1:1 dosis total diganti menjadi insulin premix analog. Bagi dosis menjadi 50/50 makan pagi dan makan malam.
  • Dari insulin premix analog OD: bagi dosis OD 50/50 makan pagi dan makan malam.
  • Berikan insulin premix analog segerasebelum atau sesaat setelah mulai makan.
  • Titrasi dosis dianjurkan satu atau dua kali dalam satu minggu (lihat Tabel 2).
  • Atur dosis evening meal terlebih dahulu, kemudian diikuti dosis makan pagi.

 

 Dosis total dapat dibagi menjadi 50/50, sebelum makan pagi dan sebelum makan malam (Tabel 4). Tetapi, pola ini bervariasi tergantung masing-masing pasien apakah porsi makan yang sedikit pada pagi hari atau porsi makan yang besar saat siang hari[18].

Gambar 2. Algoritma sederhana untuk terapi intensifikasi insulin premix analog dari OD menjadi BID. Dimodifikasi dari[17]. aEvening meal diberikan sebagai contoh. Injeksi saat makan pagi dapat dilakukan bila kadar glukosa darah sebelum evening meal selalu dipantau. bBagi dosis OD 50/50 makan pagi dan makan malam.

Terapi Basal Bolus menjadi Terapi Insulin Premix Analog pada Layanan Primer

Belumt banyak publikasi mengenai pergantian terapi basal bolus menjadi insulin premix analog, meskipun semua endokrinologis pernah mengalami hal seperti ini. Dibandingkan melihat nilai batas HbA1c tertentu untuk dilakukan pergantian regimen, lebih baik mengganti menjadi insulin premix analog pada pasien yang jelas tidak dapat dan tidak ingin menggunakan terapi basal bolus. Atau pasien yang HbA1c-nya secara terus menerus berada di atas target, meskipun sudah menggunakan terapi basal bolus dan pasien sudah mendapat informasi yang jelas mengenai penggunaannya.

Tabel 5[15]: Algoritma titrasi untuk mengganti basal bolus menjadi insulin premix analog

  • Pedoman umum: titrasi disesuaikan dengan masing-masing individu.
  • Pedoman ini tidak menggantikan penilaian klinis.
  • Turunkan dosis total harian semua insulin sebanyak 20-30%.
  • Kemudian bagi dosis tersebut menjadi 50/50 sebagai dosis awal insulin premix analog saat makan pagi dan evening meal.
  • Pola makan yang tidak biasa perlu dipertimbangkan untuk rasio dosis awal.
  • Titrasi dosis sebaiknya satu atau dua kali dalam satu minggu (lihat Tabel 2). Atur dosis evening meal terlebih dahulu, diikuti dosis makan pagi.
  • Keamanan adalah kunci utama: lakukan secara bertahap.

 

Terapi Insulin Premix Analog Berdasarkan PERKENI

Insulin premixed yang diberikan sekali sehari, merupakan strategi yang cukup berhasil memperbaiki kendali glikemik, yang diberikan sebelum makan malam. Namun, secara umum hasilnya tidak sebaik jika diberikan dua atau tiga kali sehari. Pemberian insulin premixed sekali sehari, dapat dimulai dengan penyuntikkan pada saat makan terbanyak (untuk orang Barat saat makan malam). Bila dibutuhkan dua kali, disuntikkan pada makan terbesar yang kedua. Cara sederhana untuk mengganti terapi insulin basal sekali atau dua kali sehari dengan insulin premixed dua kali  sehari adalah: dosis total yang sama dengan dosis insulin sebelumnya.

Kemudian dibagi menjadi 2 dosis sama besar, di mana setengahnya diinjeksikan sebelum makan pagi dan setengahnya diinjeksikan sebelum makan malam. Cara praktis untuk mengganti insulin premixed sekali sehari menjadi dua kali sehari adalah: bagi dosis yang diberikan satu kali sehari menjadi dua (50%:50%), untuk pagi dan malam hari. Dan cara praktis untuk mengganti insulin premix dari dua kali sehari menjadi tiga kali sehari adalah: tambahkan 2-6 unit atau 10% dosis total harian insulin premixed, sebelum makan siang. Penurunan dosis pagi (2 sampai 4 unit) mungkin diperlukan, setelah penambahan dosis siang hari.

Pada penggunaan insulin premixed, dianjurkan untuk mentitrasi setiap tiga hari. Untuk kepentingan praktis, dapat dilakukan setiap minggu. Selanjutnya, secara bertahap menghentikan sulfonylurea dan tetap meneruskan metformin; glitazon sebaiknya dihentikan pada penggunaan insulin[19].

Kesimpulan

Kontrol glikemik yang baik merupakan tujuan utama pengobatan diabetes. Pengobatan diabetes sangat bersifat individual, sehingga pemilihan regimen insulin tidak sama antara pasien yang satu dengan yang lain. Insulin premix analog dapat menjadi salah satu pilihan terapi insulin, karena penggunaannya tidak terlalu kompleks dan dapat memperbaiki kadar glukosa plasma puasa dan postprandial. Pedoman untuk insulin premix analog dibuat sederhana, agar dapat diaplikasikan dengan baik. Perlu diingat bahwa tidak ada satu pun obat diabetes yang paling baik untuk semua pasien DMT2.

 

*Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Pelita Harapan RS Siloam Karawaci

 

Daftar Pustaka

  1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: Update to a position statement of Diabetes The American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2015;38:140-149.
  2. International Diabetes Federation. Global guideline for type 2 diabetes. Available from: www.idf.org/global-guideline-type-2 diabetes-2012. Last accessed December 2015.
  3. International Diabetes Federation. 2011 Guideline for management of postmeal glucose in diabetes. Available from: www.idf.org/2011-guidelinemanagement-postmeal-glucose-diabetes. Last accessed December 2015.
  4.  American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2015;38(Suppl 1):S1-S2.
  5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists’ comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2):1–48.
  6. Colagiuri S, Dickinson S, Girgis S, Colagiuri R. National evidence based guideline for blood glucose control in type 2 diabetes. Canberra: Diabetes Australia and the National Health and Medical Research Council; 2009.
  7. Royal Australian College of General Practitioners and Diabetes Australia. General practice management of type 2 diabetes—2014–15. Melbourne: Royal Australian College of General Practitioners; 2014. Available from: http://www.diabetesaustralia.com.au/PageFiles/763/UPdated%20GP%20guidelines.pdf. Last accessed December 2015.
  8. New Zealand Guidelines Group. Management of type 2 diabetes. In: New Zealand primary care handbook 2012. 3rd ed. Wellington: New Zealand Guidelines Group; 2012. Available from: http://www.health.govt.nz/system/files/documents/publications/nz-primarycare-handbook 2012.pdf. Last accessed December 2015.
  9. Mosenzon O, Raz I. Intensification of insulin therapy for type 2 diabetic patients in primary care: basal–bolus regimen versus premix insulin analogs. When and for whom? Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S212–8.
  10. Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Oncedaily initiation with biphasic insulin aspart 30 versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT. Curr Med Res Opin. 2009;25:2887–94.
  11. Aschner P, Sethi B, Gomez-Peralta F, et al. Insulin glargine compared with premixed insulin for management of insulin-naive type 2 diabetes patients uncontrolled on oral antidiabetic drugs: the open-label, randomized GALAPAGOS study. Journal of Diabetes and Its Complication 2015;29:838-45
  12. Home P, Naggar NE, Khamseh M, et al. An observational non-interventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the A1chieve study. Diabetes Res Clin Pract. 2011;94:352–63.
  13. Dieuzeide G, Chuang LM, Almaghamsi A, Zilov A, Chen JW, Lavalle-Gonza´lez FJ. Safety and effectiveness of biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes switching from basal– bolus insulin regimens in the A1chieve study. Prim Care Diabetes. 2014;8:111–7.
  14. Akalın S, Araz M, Balcı MK, et al. Biphasic insulin analogues in type 2 diabetes: expert panel recommendations. Turk Jem. 2011;15:51–6.
  15. Wu T, Betty B, Downie M, et al. Practical Guidance on the Use of Premix Insulin Analogs in Initiating, Intensifying, or Switching Insulin Regimens in Type 2 Diabetes.  [Journal Article]; Diabetes Ther 2015 Sep; 6(3):273-87.
  16. Barnett A, Begg A, Dyson P, Feher M, Hamilton S, Munro N. Insulin for type 2 diabetes: choosing a second-line insulin regimen. Int J Clin Pract. 2008;62:1647–53.
  17. Unnikrishnan AG, Tibaldi J, Hadley-Brown M, et al. Practical guidance on intensification of insulin therapy with BIAsp 30: a consensus statement. Int J Clin Pract. 2009;63:1571–7.
  18. Giugliano D, Tracz M, Shah S, et al. Initiation and gradual intensification of premixed insulin lispro therapy versus basal ± mealtime insulin in patients with type 2 diabetes eating light breakfasts. Diabetes Care. 2014;37:372–80.
  19. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI), Petunjuk Praktis Terapi Insulin pada Pasien Diabetes Melitus, Jakarta: Pusat Penerbitan Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2011.

 

 

 

 

 

 

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.