Pendekatan Baru Cegah Kerusakan Ginjal | ethicaldigest

Pendekatan Baru Cegah Kerusakan Ginjal

Ada hubungan yang erat antara hipertensi dengan kerusakan ginjal. Sebagaimana digambarkan oleh Whelton P, semakin tinggi tekanan darah, baik sistolik mau pun diastolik, semakin tinggi risiko seorang penderita mengalami kerusakan ginjal. “Progresi kerusakan ginjal disebabkan adanya kerusakan struktural pada vaskulatur, tubulus atau interstitium ginjal pada penderita hipertensi,” ujar Prof. Dr. dr. Syakib Bakri, Sp.PD-KGH dari Universitas Hasanudin, Makasar, Sulawesi Selatan.

Ada tiga hal utama penyebab kerusakan ginjal: hipertensi, proteinuria dan angiotensin II. Angiotensin II merupakan vasokontriktor kuat yang memiliki fungsi menjaga tonus vasomotor dalam kondisi hipovolemik dan hipotensif, sehingga tekanan darah yang adekuat bisa dipertahankan.

Selain sebagai vasokonstriktor, Ang II menginduksi sekresi aldosteron dari zona glomerulosa dari korteks adrenal. Meningkatnya kadar Ang II menyebabkan hipertensi, melalui efek vasokontriksi dan melalui retensi garam dan air. Contohnya pada hipertensi ginjal, di mana iskemia pada juxtaglomerular apparatus di ginjal menyebabkan sekresi renin. Renin, kemudian, menyebabkan konversi angiotensin menjadi Ang I, sementara angiotensin converting enzyme (ACE) mengkonversi angiotensin I menjadi Ang II.

Angiotensin II juga memiliki efek pro agregasi pada platelet darah. Penelitian terbaru menunjukkan, Ang II juga terlihat memberikan efek proinflamasi pada leukosit dan sel endotel dan mitogenik, serta efek proinflamasi pada sel otot halus vaskuler. Angiotensin II juga diketahui menginterferensi transduksi sinyal insulin, karenanya berkontribusi terhadap resitensi insulin.

Efek-efek Ang II ini dimediasi melalui reseptor ATI. Angiotensin II juga menunjukkan efek melalui reseptor AT2. Tetapi, efek yang ditimbulkan berbeda. Pengikatan terhadap AT2 memicu pelepasan oksida nitrat, yang merupakan vasodilator, agregator anti platelet dan anti inflamasi, dan dapat memfasilitasi kerja insulin.

Angiotensin Converting Enzyme 2

ACE 2 adalah homolog ACE yang baru ditemukan. Meski ACE 2 dapat bekerja pada beberapa substrat berbeda, ACE 2 memperlihatkan efisiensi katalis yang tinggi, terutama untuk menghidrolisis angiotensin II menjadi angiotensin (1-7). Dalam sebuah penelitian sebelumnya terlihat, Ang (1-7) memiliki efek vasodilator. Dalam penelitian lain, pemberian infus intravena Ang (1-7) dapat menurunkan pertumbuhan neointima.

Sebagai kesimpulan, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa regulasi produksi Ang (1-7) oleh ACE 2 mungkin merupakan komponen penting. Tidak hanya untuk mengendalikan tekanan  darah, tapi juga remodeling vaskuler karena Ang (1-7) melawan kerja ANG II pada kedua kasus.

Dalam sebuah penelitian terlihat, ACE 2 merupakan regulator penting dari fungsi jantung. Pada tikus dengan kadar ACE 2 rendah, terjadi gangguan fungsi jantung. Penelitian terkini menunjukkan, penghambatan reseptor AT I dihubungkan dengan perbaikan remodeling jantung dan peningkatan ACE 2 dan Ang (1-7) pada jantung.

Angiotensin (1-7)

Angiotensin (1-7) dulu dianggap produk tidak aktif dari renin angiotensin system (RAS). Sejak keluar penelitian Schiavone dan kawan-kawan tahun 1988, konsep itu berubah. Mereka membuktikan, angiotensin (1-7) sama pentingnya dengan angiotensin II untuk pelepasan vasopressin. Sementara Campagnole-Santos (1989) menunjukkan adanya penurunan tekanan darah arterial, setelah penyuntikan angiotensin (1-7) dosis rendah ke dalam nucleus tractus solitarii.

Sejak itu, banyak dilakukan penelitian mengenai hal ini. Temuan terbaru yang mengubah pemahaman mengenai Ang (1-7) adalah ditemukannya ACE 2 dan reseptor Mas, sebagai tempat berikatannya Ang (1-7). Perlu diperhatikan, ACE 2 dapat menghancurkan Ang II untuk memroduksi Ang (1-7). Karena itu, ACE 2 memiliki fungsi sebagai anti hipertensi.

ACE2-Ang (1-7)-Mas Axis dan Jantung

Beberapa observasi dan bukti eksperimental menunjukkan peran ACE 2 dalam fungsi kardiovaskuler. Manipulaasi genetik ekspresi ACE 2, menunjukkan peran penting enzim ini pada fungsi jantung. Tampak jelas dari penelitian Diez-Freire bahwa ACE 2 memiliki peran kardioprotektif pada disfungsi jantung, yang diinduksi oleh infusi Ang II.

ACE2-Ang (1-7)-Mas Axis dan Pembuluh darah

Angiotensin (1-7) bisa terbentuk di dinding vaskuler dari Ang I atau Ang II. Saat berikatan dengan sel endotel, Ang (1-7) dapat menstimulasi produksi oksida nitrat, prostaglandin atau endothelium-derived relaxing factoe (EDRF). Tetapi, efek Ang (1-7) tidak aktif jika tidak ada reseptor Ang (1-7).

Relaksasi endothelium yang diinduksi oleh Ang (1-7) pada aorta tikus, tidak bisa terjadi jika tikus tersebut mengalami defisiensi Mas. Ang (1-7) atau agonist reseptor Ang (1-7), AVE 0991, menyebabkan peningkatan pelepasan oksida nitrat pada sel-sel CHO yang memiliki Mas. Efek ini dihambat oleh antagonist Mas, A-779, tetapi tidak oleh antagonist AT1 atau AT2.

Berdasarkan temuan-temuan tersebut, pendekatan terapeutik yang dapat meningkatkan atau menstimulasi ACE2, Ang (1-7) dan Mas dapat memberikan perlindungan terhadap berkembangnya penyakit kardiovaskuler. Diyakin, obat-obatan yang ada saat ini ACE inhibitor, penghambat reseptopr AT1, memiliki manfaat lain selain menekan ACE I, AngII dan reseptor AT1. Yaitu, meningkatkan ACE2 di jantung dan/atau Ang (1-7) secara signifikan.

ACE2-Ang (1-7)-Mas Axis dan Fungsi ginjal

ACE 2 ada di beberapa segmen nefron. Dalam suatu penelitian dengan binatang coba, kadar ACE 2 menurun pada tikus dengan diabetes.  Penghambatan ACE 2 secara kronis pada tikus db/db atau pada tikus diabetes, menyebabkan albuminuria. Ini menunjukkan efek perlindungan ACE 2 di ginjal.

Berkenaan hal ini, Oudit dan kawan-kawan melaporkan adanya akumulasi kolagen fibrillar di mesangium glomerular tikus jantan mutan ACE2 (ACE2-/y), diikuti glomerulosklerosis di usia 12 bulan. Sementara pada tikus betina, mutan ACE2 (ACE2-/-) relatif terlindungi.

Kerusakan ginjal progresif menyebabkan peningkatan deposisi kolagen tipe 1 dan III dan fibronektin di glomeruli, serta peningkatan ekskresi albumin di urin. Perubahan struktur dan fungsi ini dapat dicegah, dengan pemberian antagonist reseptor Ang II tipe 1. Penurunan ACE2 dihubungkan dengan peningkatan tajam produk peroksidasi lipid ginjal, pembentukan dan aktifasi mitogen activated protein kinase dan extracellular signal regulated kinase 1 dan 2 di glomeruli.

Intervensi Mencegah Kerusakan Organ

Prof. Syakib menyebutkan, intervensi untuk memperlambat progresi penyakit ginjal kronis harus dipertimbangkan pada semua pasien dengan penyakit ginjal kronis. Intervensi yang terbukti efektif mencakup kontrol gula darah ketat pada penderita diabetes, mengontrol tekanan darah dengan ketat dan memberikan penghambat ACE atau ARB. “Dibuktikan dari berbagai penelitian, olmesartan selain sebagai angiotensin II Receptor Blocker juga bisa memiliki efek sebagai penghambat Angiotensin Converting Ezyme ( ACE),” ujar Prof. Syakib.

Sebuah penelitian di Jepang oleh Agata J dan kawan-kawan menemukan, tikus yang mengalami hipertensi mengekspresikan ACE 2 lebih rendah, daripada tikus dengan tekanan darah normal. “Apabila kepada tikus hipertensi  diberikan olmesartan, kita lihat ada peningkatan ekspresi ACE 2. Ini berarti, olmesartan bisa meningkatkan ACE 2,” tambah Prof. Syakib.

Dalam penelitian ini juga bisa dilihat, tikus normotensi memiliki berat ventrikel kiri yang lebih ringan dibandingkan tikus dengan hipertensi. Pemberian olmesartan dapat menurunkan berat ventrikel kiri pada tikus hipertensi. Bahkan, lebih rendah daripada tikus normal. Tetapi, bila kelompok ini diberi antagonist angiotensin 1-7, akan terlihat peningkatan berat ventrikel kiri. Dikatakan bahwa hal ini diperantarai oleh angiotensin 1.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini membuktikan bahwa ARB, olmesartan, memiliki efek menghambat ACE selain memiliki efek menghambat reseptor Ang II. Obat ini dapat mencegah peningkatan kadar angiotensin II dan melindungi kardiovaskuler, melalui peningkatan produksi oksida nitrat kardiak dan angiotensin (1-7) endogen melalui over ekspresi ACE2.

Sebuah penelitian oleh Michiya Igase dan kawan-kawan menunjukkan, pemberian olmesartan dapat meningkatkan kadar ACE 2 pada hewan coba. Penelitian ini membandingkan olmesartan (10mg/kg/hari n=13) dengan atenolol (30mg/kg/hari n=13, hydralazine (10mg/kg/hari n=13) atau vehicle (n=21). Tekanan darah sistolik 30% lebih rendah pada tikus yang diobati selama 2 minggu dengan olmesartan, dibandingkan dengan tikus yang diobati vehicle.

mRNA ACE2 pada aorta torasik tikus yang diobati olmesartan  (n=8), lima kali lebih besar daripada tikus yang ditangani dengan vehicle. Sementara kelompok atenolol dan hydralazine, tidak menunjukkan perubahan. Intensitas imunostaining pada tikus yang ditangani dengan olmesartan (n=5), juga dihubungkan dengan meningkatnya meningkatnya ACE 2 dan angiotensin (1-7) pada media aorta torasik, dibandingkan tikus yang diobati dengan vehicle. Sedangkan intensitas imunostaining  untuk ACE 2 dan angiotensin (1-7), tidak berbeda dari pada arteri karotid SHR yang diobati dengan atenolol (n=5) atau hydralazine (n=5), dibanding vehicle.

Olmesartan bekerja pada beberapa lokasi. Obat ini mencegah pengikatan angiotensin  II pada reseptor AT1, meningkatkan ikatan angiotensi I dengan ACE2 untuk menjadi angiotensin (1-9), meningkatkan ikatan angiotensin 2 dengan ACE 2 untuk menjadi angiotensin (1-7), serta menghambat pembentukan ACE dari angiotensin (1-7).

Penelitian-penelitian Olmesartan

Sebuah penelitian lain oleh Ikeda H dan kawan-kawan, membandingkan olmesartan dengan ARB lainnya dalam hal regresi albuminuria.  Pada 43 penderita hipertensi dan diabetes yang mengalami mikroalbuminuria/proteinuria (20 pria dan 23 wanita berusia rata-rata 67,3 tahun), diberi valsartan (n=23, 40-160mg/hari), candesartan (n=8,  4-2mg/hari), telmisartan (n= 11, 40-80mg/hari) dan losartan (n=1, 50mg/hari). Obat-obatan ARB kemudian diganti dengan olmesartan. Kadar albuminnya dinilai sebelum dan setelah pengobatan.

Hasilnya, pada kelompok nefropati awal terjadi penurunan mikroalbuminuria lebih besar setelah pemberian olmesartan, dibandingkan kelompok yang menggunakan obat dari golongan ARB lainnya. Tetapi pada nefropati tahap akhir, tidak terdapat penurunan mikroalbuminuria bermakna. Ditemukan bahwa tekanan darah sistolik lebih rendah pada kelompok nefropati awal yang menggunakan olmesartan, dibandingkan kelompok yang diberi ARB lainnya.

Hasil penelitian ini menunjukkan kemungkinan bahwa olmesartan mungkin memiliki efek yang lebih besar pada nefropati awal, dibandingkan ARB lainnya. “Hal ini saya kira karena efek hipotensi yang lebih besar daripada olemsartan dibanding ARB lainnya, baik untuk tekanan darah sistolik atau diastolik,” kata Prof. Syakib. Kemungkinan lain, olmesartan memiliki afinitas yang lebih besar dibanding ARB lain terhadap reseptor AT1, sehingga half life-nya lebih panjang.

Penelitian lainnya dilakukan oleh Ohtomo S dan kawan-kawan. Mereka membandingkan olmesartan dengan amlodipin, pada tikus diabetes. Tikus-tikus tersebut diberi olmesartan dan amlodipine. “Kita lihat, yang diberi olmesartan terjadi regresi  albumin excretion rate yang lebih besar dari kelompok yang diberi amlodipin,” ujar Prof. Syakib. Tetapi, perbedaan albumin excretion rate ini tidak diikuti perbedaan tekanan darah. Tekanan darah antara olmesartan dan amlodipin tetap sama. 

Terlihat, pada mereka yang sudah diabetes dan sudah terjadi perubahan struktur glomerolus, pemberian obat olmesartan atau amlodipin hanya sedikit memperbaiki kerusakan struktural. Dengan kata lain, jika sudah terjadi kerusakan struktural maka efek pengobatan tidak terlalu  memberikan hasil. Walau di sini terlihat olmesartan sedikit lebih baik memperbaiki kerusakan, tetapi tidak bermakna.

Penelitian lain membandingkan antara olmesartan 40mg dua kali sehari sebagai monoterapi, dengan kombinasi olmesartan 40mg/hari dengan quinapril 40mg/hari. Terlihat, pemberian olmesartan dua kali sehari lebih baik, daripada penambahan ACE inhibitor. Pada bulan ke 12, terjadi penurunan proteinuria sebanyak 67,7%. Sementara pada kelompok kombinasi, di bulan ke 12 hanya menghasilkan penurunan sebesar 58,03% dari baseline.

Sebuah penelitian oleh Seiya Ogata dan kawan-kawan,  mencoba melihat efikasi kombinasi olmesartan dan diuretik hydrochlorothiazide (HCTZ) terhadap tikus normotensi. Olmesartan medoxomil dan HCTZ diberikan dalam rasio 8:5 selama 26 minggu dengan kadar dosis 0, 4,88, 16,25, 48,75, 162,5, 487,5 atau 1625mg/kg/hari. Kelompok lain diberi 1000mg/kg/ hari olmesartan atau 625mg/kg/hari HCTZ.

Secara statistik, ada penurunan tajam ekskresi protein urin pada kelompok jantan dan betina yang diberi dosis 16,25mg/kg/hari atau lebih, dibandingkan kelompok kontrol. Peningkatan blood urea nitrogen ditemukan pada kelompok jantan dan betina yang diberi dosis 16,25 dan 162,5mg/kg/hari, secara berturut-turut. Meningkatnya insiden nefropati progresif kronis, terlihat pada kelompok jantan dan betina yang diberi dosis 48,75 mg/kg/hari atau lebih. 

Olmesartan Sebagai Antiinflamasi

Hasil sebuah penelitian oleh Danilo Fliser dan kawan-kawan menunjukkan, antagonist reseptor angiotensi II tipe 1, olmesartan medozomil, secara signifikan menurunkan tingkat mikroinflamasi vaskuler pada pasien dengan hipertensi esensial. Para peneliti mengukur penanda inflamasi vaskuler , termasuk hsCRP dan kadar lipid selama 12 minggu terapi dengan olmesartan (n=100) atau plasebo (n=99). Pravastatin ditambahkan pada kedua kelompok di minggu ke enam.  Kontrol tekanan darah dicapai dengan penambahan hydrochlorothiazide.

Pengobatan dengan olmesartan, menurunkan secara signifikan panel penanda inflamasi yang saat ini digunakan untuk menandai imnflamasi vaskuler. hsCRP menurun sebesar -15,1% (p<0,05), high sensitifity tumor necrosis factor alfa sebesar -8,9% (p<0,02), interleukin -6 sebesar -14,0% (p<0,05) dan monocyte chemotactic protein-1 -6,5% (p<0,01) setelah 6 minggu terapi. Sementara pada kelompok plasebo, tidak terlihat adanya perubahan pada penanda inflamasi.

Setelah 12 minggu terapi, hsCRP, TNF alfa dan interleukin -6 turun lagi sampai -21%, -13,6% dan -18% dengan kombinasi olmesartan dan pravastatin. Tetapi, pengobatan dengan pravastatin saja (kombinasi dengan plasebo), tidak secara signifikan mengubah penanda inflamasi.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.