Strategi Terapi Hepatitis B Kronis | ethicaldigest

Strategi Terapi Hepatitis B Kronis

Pendekatan Roadmap dalam pengelolaan hepatitis B kronis bisa menekan biaya pengobatan dan mencegah resistensi. Target pengobatan utama saat ini adalah penekanan DNA virus. Beberapa obat mampu menekan kadar DNA virus.

Hingga kini belum ada pengobatan yang bisa menyembuhkan penyakit hepatitis B. Pengobatan hanya bisa mengendalikan infeksinya. Seperti kata dr. Hariadi Moeldjosoedirdjo,  Sp.PD-KGEH, dari RS Panti Nirmala, Malang, “Tujuan pengobatan pada penderta hepatitis B kronis adalah mengeradikasi virus hepatitis B, mencapai HBsAg serokonversi dan tidak terdeteksinya HBVDNA. Ini dapat mencegah komplikasi, yaitu progresi menjadi sirosis, dekompensasi penyakit hati dan kanker hati.”  

Namun, secara praktis, karena keterbataan finansial tujuan utama adalah menekan kadar DNA virus hepatitis B sampai kadar serendah mungkin. Hal ini terbukti dapat mencegah progresi penyakit menjadi sirosis, mencegah gagal hati dan karsinoma hepatoseluler, mengurangi tindakan transplantasi /kematian dan meningkatkan usia harapan hidup.

Satu tinjauan terhadap 26 penelitian klinis prospektif, menemukan hubungan signfikan antara kadar viral load dan histological grading. Penelitian Taiwan Natural History Study oleh Illoeje dan kawan-kawan memperlihatkan, risiko sirosis berhubungan dengan kadar DNA virus baseline. Semakin tinggi kadarnya, semakin tinggi risiko. Juga terlihat bahwa angka kejadian kumulatif kanker hati meningkat, bersamaan dengan jumlah kopi DNA virus baseline.

Ada beberapa faktor yang menjadi indikasi untuk dimulainya pengobaan. Pertama adalah kenaikan ALT lebih dari 2 kali, yang menandakan adanya peradangan. Kemudian, jumlah DNA virus hepatitis B, beratnya penyakit hati dan status HBeAg. 

Ada beberapa isu penting dalam terapi hepatitis B, antara lain masalah efikasi pengobatan. Kemudian, berapa lama pengobatan harus diberikan untuk mencapai penurunan DNA virus. Selain itu, masalah resistensi mulai bermunculan, seperti resistensi terhadap Lamivudin. Kemudian, yang terbaru, mulai dilakukan terapi kombinasi. Dan untuk mencapai serokonversi HbsAg, mulai dilakukan terapi berdasarkan genotyping.

Saat ini, ada 5 pilihan pengobatan hepatitis B. Yang tertua adalah Lamivudin. Kemudian, muncul Telbivudin, Adevofir, Entecavir dan Tenofovir. Dari segi potensi, Lamivudin punya efikasi yang cukup baik dibanding Adevofir, dengan barrier genetik yang kecil dan harganya murah. Telbivudin punya efikasi lebih baik dari Lamivudin, tapi punya genetic barrier yang lebih besar dengan biaya yang lebih mahal. Sementara Adevofir memiliki genetic barrier lebih besar dari Telbivudin dan Lamivudin.

Entecavir memiliki efikasi lebih besar dari Telbivudin, Lamivudin dan Adevofir. Tapi, genetic barriernya lebih besar dari Adevofir, Telbivudin dan Lamivudin. Dari segi harga juga lebih tinggi dari tiga lainnya. Sedangkan, Tenofivir memiliki efikasi serupa dengan Entecavir. Tapi genetic barrier lebih besar dari Entecavir.

 

Konsep roadmap on-treatment

”Berdasarkan masalah potensi dan biaya, sekarang muncul konsep yang memungkinkan kita dapat menekan biaya pengobatan, bisa mengetahui sedini mungkin respon pengobatan dan bagaimana secepatnya kita bisa mengganti obat yang tidak efektif,” kata dr. Hariadi.

 

Roadmap adalah konsep strategi monitoring selama pengobatan (on tretament,) guna menentukan /mengetahui respon virologi dini. Sehingga dapat memprediksi hasil pengobatan yang lebih baik, dan bisa mengurangi risiko timbulnya resistensi virus, dengan cara mengukur kadar DNA virus periode tertentu.

Manfaat monitoring supresi dini virologis on treatment, dapat mengidentifikasi responder yang suboptimal, sehingga dapat dilakukan modifikasi pengobatan sedini mungkin dengan antivirus yang lebih kuat, dan bisa memperbaiki hasil terapi jangka panjang. Respon yang terlihat bisa menjadi alarm atau petunjuk, apakah diperlukan intervensi tambahan atau apakah terapi yang diberikan sudah efektif dan dapat ditoleransi dengan baik.

Dalam konsep roadmap, inisiasi pengobatan berdasarkan pemeriksaan baseline ALT, HbeAg dan anti Hbe dan DNA virus hepatitis B. Targetnya adalah penurunan DNA virus hepatitis B. Jika terapi gagal, dilakukan monitor di minggu ke 12, apakah terjadi kegagalan pengobatan <log 10 IU/ml atau ada respon pengobatan primer.

Jika ada respon, monitor pengobatan dilakukan lagi di minggu 24. Di minggu 24, respon dari pasien dibagi menjadi tiga kategori: respon komplit (<60 IU/ml), respon parsial (<2000IU/ml) dan respon adekuat (>2000IU/ml). ”Berdasarkan ini, kita bisa memutuskan apakah pengobatan akan diteruskan atau diganti,” terang dr. Hariadi.

Kegagalan terapi didefinisiakan dengan <1 log 10 kopi/mL dari baseline. Dari sini kemudian ditanyakan kepatuhan pasien terhadap pengobatan. Jika patuh maka pengobaan diubah, dan jika tidak patuh pasien diberi konseling.

Faktor-faktor yang menentukan pemilihan pengobatan untuk lini pertama adalah status HbsAg, viral load (>107-8 kopi/ml, genotipe virus hepatitis B, ALT, lama pengobatan, statu sklinis (berat tingan penyakit, sirosis) usia dan penyakit penyerta serta profil resistensi. “Kita sering lupa, penderita hepatitis B sering disertai penyakit penyerta. Karena itu, kita harus hati-hati dalam memilih obat,” kata dr. Hariadi.

Sekali lagi, pada hepatitis B kronis, terapi diberikan pada orang dengan kadar ALT normal atau meningkat dan HbeAg positif dan DNA virus hepatitis B >105 kopi/mL dengan PCR. Atau dengan HbeAg negatif dan DNA virus hepatitis B >104 kopi/mL dengan PCR. Dan, pada pasien sirosis dengan DNA virus hepatitis B yang terdeteksi.

 

Target pengobatan

Serokonversi HbeAg bukan menjadi endpoin pengobatan yang utama, dalam beberapa penelitian, karena serokonversi yang diinduksi oleh pengobatan itu kurang kuat. Bisa terjadi reaktifasi HbeAg negatif dalam 96 bulan pada 44% pasien. Sedangkan pada serokonversi spontan bisa terjadi reaktifasi pada 25% pasien. Sehingga, serokonvesri HbeAg tidak dianjurkan menjadi tujuan utama pengobatan.

Dikatakan oleh dr. Hariadi, tujuan pengobatan pada HbeAg positif adalah dipertahankannya supresi DNA virus, sampai kadar terrendah /tidak terdeteksi. Kadar ALT mencapai normal dan nekroinflamasi menurun. Baru, kemudian, serokonversi HbeAg. Sedangkan pada HbeAg negatif, tujuannya sama yaitu dipertahankannya supresi DNA virus hepatitis B sampai kadar terendah /tidak terdeteksi. Baru kemudian serokonversi HbeAg. Jadi, serokonversi HbeAg bukan tujuan utama.   

 

Interferon

Interferon tidak memiliki khasiat antivirus langsung, tetapi merangsang terbentuknya berbagai macam protein efektor yang mempunyai khasiat antivirus. Berdasarkan meta analisa, yang melibatkan 875 pasien hepatitis B kronis dengan HbeAg positif, serokonversi HbeAg terjadi pada 18%, penurunan DNS virus terjadi pada 37% dan normalisasi ALT terjadi pada 23%. Kekurangan interferon adalah efek samping dan pemberiannya harus melalui injeksi.

 

Lamivudin

Lamivudin merupakan antivirus melalui efek penghambatan transkripsi, selama siklus replikasi virus hepatitis B. Pemberian lamivudin 100mg/hari selama 1 tahun dapat menekan DNA virus, normalisasi ALT, serokonversi HbeAg dan mengurangi progresi fibrosis secara bermakna, dibanding plasebo. Namun, Lamivudin memicu resistensi.

Dilaporkan bahwa resistensi terhadap Lamivudin lebih dari 32% setelah terapi selama satu tahun, dan menjadi 57% setelah terapi selama 3 tahun. Risiko resistensi terhadap Lamivudin meningkat, dengan makin lamanya pemberian. Dalam suatu penelitian di Asia, resistensi genotip meningkat dari 14% pada tahun pertama pemberian Lamivudin, menjadi 38%, 49%, 66% dan 69%, masing-masing pada tahun ke 2, 3, 4 dan 5 terapi.

 

Adevofir

Adevofir merupakan analog asiklik dari deoxyadenosine monophosphate, yang sudah disetujui FDA untuk digunakan sebagai antivirus terhadap hepatitis B kronis. Cara kerjanya adalah dengan menghambat amplifikasi dari cccDNA virus. Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa adalah 10mg/hari oral, paling tidak selama satu tahun.

Marcellin dan kawan-kawan tahun 2003 melakukan penelitian pada 515 pasien hepatitis B kronis dengan HbeAg positif, yang diterapi dengan adevofir 10 mg dan 30 mg selama 48 minggu, dibanding plasebo. Disimpulkan bahwa Adefovir memberikan hasil lebih baik secara signifikan, dalam  respon histologis, normalisasi ALT, serokonversi HbeAg dan penurunan kadar DNA virus. Keamanan Adefovir 10 mg sama dengan plasebo.

Hadziyanmis dan kawan-kawan  memberikan Adefovir pada penderita hepatitis B kronis dengan HbeAg. Pada pasien yang mendapatkan 10 mg Adefovir, terjadi penurunan DNA virus secara bermakna dibandingkan plasebo. Tapi, efikasinya menghilang pada evaluasi minggu ke 48. Pada kelompok yang mendapat Adefovir selama 144 minggu efikasinya dapat dipertahankan dengan resistensi sebesar 5,9%. Kelebihan Adefovir dibanding Lamivudin, disamping risiko resistensinya lebih kecil,  juga dapat menekan YMDD mutan yang resisten terhadap Lamivudin.

 

Peginterferon

Lau dan kawan-kawan melakukan penelitian terapi Peginterferon tunggal, dibandingkan kombinasi pada 841 penderita hepatitis B kronis. Kelompok pertama mendapat Peginterferon alfa 2a 180 mikrogram/minggu + plasebo tiap hari. Kelompok kedua mendapat Peginterferon alfa 2 a 180 mikrogram + Lamivudin 100 mg/hari. Kelompok ketiga memperoleh Lamivudin 100mg/hari, selama 48 minggu.

Hasilnya, pada akhir minggu 48, serokonversi HbeAg tertinggi pada Peginterferon tanpa kombinasi, yaitu 27%, dibanding kombinasi (24%) dan Lamivudin tunggal  (20%). Respon virologi tertinggi pada Peginterferon + Lamivudin (86%). Normalisasi ALT tertinggi pada Lamivudin (62%).

Respon HbsAg pada minggu ke 72: Pegninterferon tunggal 8 pasien, terapi kombinasi 8 pasien dan Lamivudin tidak ad aserokonversi. Resistensi (mutasi YMDD) pada minggu 48 didapatkan pada 69 (27%) pasien dengan Lamivudin, 9 pasien (4%) pada kelompok kombinasi. Efek samping relatif minimal pada ketiga kelompok. Disimpulkan bahwa berdasar hasil kombinasi (serokonversi HbeAg, Normalisasi ALT, penurunan DNA virus dan supresi HbsAg), Peginterferon memberikan hasil lebih baik dari Lamivudin.

 

Analog Nukleotida lainnya

Berdasarkan studi acak buta, telbivudin 400-800 mg selama 52 minggu dapat menurunkan DNA virus sampai 6 log, dan risiko timbulnya mutasi YMDD turun sebesar 4,9%. Emtricitabine yang merupakan derivat Lamivudin, mempunyai potensi dan peluang yang hampir sama dengan Lamivudin, dalam memicu terjadinya mutasi YMDD.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.