Sindrom Cushing pada Kehamila | ethicaldigest

Sindrom Cushing pada Kehamilan

Kelenjar adrenal merupakan organ endokrin yang memroduksi hormon-hormon yang sangat diperlukan tubuh kita; salah satunya untuk mempertahankan kehamilan normal. Jika terjadi kelainan pada kelenjar adrenal, bisa berdampak buruk pada kehamilan, baik pada ibu mau pun janin. Kelainan pada kelenjar ini dapat menyebabkan manifestasi klinis yang buruk, seperti  sindroma Cushing, Addison desease, bahkan terhadap kehamilan dapat menyebabkan persalinan preterm.

Kortisol sebagai produk dari glukokortikoid korteks adrenal yang disintesa pada zona fasikulata, dapat mempengaruhi metabolisme protein, karbohidrat dan lipid, serta berbagai fungsi fisiologis lainnya. Pada tahap berikut, akan berpengaruh terhadap keseimbangan  metabolisme tubuh secara keseluruhan.

 

Peran Kortisol pada kehamilan dan persalinan

Saat wanita hamil, terjadi perubahan pada sistim endokrin. Perubahan ini meliputi produksi hormon estrogen, progesteron, aldosteron, dan deoksikortikosteroid yang sangat besar. Hal  ini berpengaruh juga pada konseptus, sebelum atau sesudah implantasi. Di samping itu plasenta atau hormon protein korionik seperti chorionic gonadotropin dan human placental lactogen (HPL) terdapat dalam plasma ibu dalam jumlah besar.

Jumlah atau  kadar ACTH, TSH, TRH, dan luteinizing hormone-releasing hormone juga meningkat. Kapan terjadinya perubahan endokrin, penting diketahui. Agar kita dapat mengetahui beberapa perubahan dalam sistem imun ibu, perubahan sistem endokrin dan imunologi, yang secara besamaan menentukan nasib dari hasil konsepsi.

 

Peran kortisol dalam kehamilan

Pada wanita hamil, terjadi peningkatan konsentrasi kortisol yang besar, yang sebagian besar diikat oleh globulin pengikat kortisol. Kecepatan sekresi kortisol oleh adrenal ibu tidak bertambah, malah mungkin menurun dibandingkan dengan keadaan tidak hamil. Tetapi, kecepatan klirens metabolik kortisol lebih rendah selama hamil. Pengeluaran kortisol pada masa hamil, diatur oleh hipotalamus-pituitari-adrenal axis yang berperan penting dalam merespon berbagai bentuk stress. Komponen lain yang juga merupakan bagian aksis ini adalah corticotrophin releasing hormone ( CRH ), yang mengatur pengeluaran ACTH dari hipofisis dan sebagai umpan balik dari sintesis dan pengeluaran kortisol.

Miometrium manusia terdiri dari sekitar 5 reseptor isoform CRH. Di masa kehamilan yang lebih lanjut, afinitas dari  reseptor ini terhadap CRH meningkat. Ketika afinitas antara reseptor dan CRH tinggi, reseptor ini dapat mengambil CRH dari ikatannya dengan protein. Reseptor CRH dipercaya  merangsang cAMP melalui sinyal pada miometrium, yang mempunyai efek anti inotropik. Penting diketahui bahwa hanya membran miometrium dari uterus  hamil  yang respon terhadap CRH, dengan ditingkatkannya produksi  cAMP. Meski pada akhirnya, dengan adanya oksitosin, CRH menyebabkan penurunan kadar cAMP miometrium. Hal ini mungkin akibat efek oksitosin terhadap reseptor CRH. Ssebab itu terlihat, kerja dari CRH sepanjang kehamilan salah satunya menyebabkan miometrium jadi tenang, sampai  akhinya CRH memperbanyak  oksitosin untuk merangsang kontraksi miometrium.

Pada kehamilan, walau  jumlah kortisol dalam plasma ibu hamil dan kortikosteroid lainnya meningkat, ritme diurnal  pada dasarnya tidak berubah. Pada ibu hamil, jumlah kortisol bebas dua kali dari jumlah normal yaitu 0,5 sampai 1,0  μg/dl menjadi 1-2  μg/dl. Jumlah ini akan mengatur segala sesuatunya sepanjang kehamilan. Ketika  estrogen meningkat, kortisol bebas juga meningkat melalui penurunan eksresi kortisol melalui urin dan penurunan ikatan kortisol dengan transkortin. Progesteron juga menurunkan kortisol yang terikat dengan transkortin, melalui mekanisme kompetisi ikatan dengan transkotin, di mana transkortin mempunyai afinitas yang lebih tinggi untuk berikatan dengan progesterone, dibanding dengan kortisol, sehingga jumlah kortisol bebas akan meningkat. 

Sumber dari sebagian besar kortisol pada kehamilan, adalah kelenjar adrenal dari janin. Berat kelenjar ini 0,5% berat badan janin pada kehamilan 20 minggu, bertambah sampai 20 kali berat adrenal orang dewasa. Setelah lahir, kelenjar adrenal akan kembali normal. Berat kelenjar adrenal ibu tidak berubah sepanjang kehamilan. Pada kehamilan, jumlah konsentrasi serum kortisol  total meningkat, antara minggu ke 12 akhir kehamilan. Peningkatan 3-5 kali, dibanding saat tidak hamil.

Beberapa keterangan menyatakan, kortisol penting dalam memulai suatu persalinan. Pada domba atau kambing dengan anencepalic (tanpa produksi ACTH atau CRH) ternyata waktu kehamilannya lebih lama. Di samping itu, jumlah kortisol meningkat dalam darah, plasma dan cairan amnion untuk memulai suatu persalinan pada manusia.

 

Peran kortisol dalam persalinan

Sistem hipofisis janin manusia berkembang pada awal kehamilan dan mulai memonitor kadar kortisol pada minggu  ke 7-8 kehamilan. Kelenjar ini dapat merespon rendahnya kadar kortisol,  dengan mengeluarkan ACTH. Hal ini terlihat jelas pada janin dengan hambatan enzim pada sintesis kortisol seperti pada congenital adrenal hyperplasia. Sistem ini dikompensasi dengan meningkatkan  sintesis semua steroid,  termasuk androgen. CRH juga terdapat dalam sel trophoblast plasenta pada minggu ke 8 kehamilan, meningkat sampai 20 kali selama 6-8 minggu terakhir kehamilan.

Kortisol meningkat secara dramatis dalam cairan amnion, dimulai minggu 34-36  dan dihubungkan dengan kematangan  paru-paru. Kortisol dari ibu melintasi plasenta secara mudah, dan  sebagian besar (85%) dimetabolisme menjadi kortison. Hal ini mungkin sebagai mekanisme untuk menghindari penekanan kelenjar adrenal janin oleh steroid ibu. Hal yang berlawanan, pada hepar janin mempunyai kemampuan  terbatas dalam mengubah kortison tak aktif menjadi kortison aktif. Di pihak lain, paru-paru janin punya kemampuan mengubah kortison menjadi kortisol. Hal ini mungkin sebagai sumber kortisol yang penting untuk paru-paru.

Pada proses kelahiran manusia, peranan penting dari kelenjar adrenal janin dalam hal ini kortisol, adalah berhubungan dengan produksi estrogen plasenta. Umumnya, kehamilan pada manusia dihubungkan dengan kesulitan untuk memulai persalinan pada waktunya, yang disebabkan penurunan produksi estrogen.

Siiteri dan MacDonald (1963) menemukan bahwa kelenjar adrenal manusia memroduksi steroid C19, yang dihantarkan melalui darah janin ke plasenta, dan di dalam trophoblast, prekursor-prekursor ini diubah menjadi estrogen. Temuan ini menjelaskan sistem komunikasi ibu dan janin, yaitu prehormon-prehormon steroid yang berasal dari janin bertindak sebagai substrat untuk pembentukan estrogen di dalam plasenta manusia. Estrogen yang diproduksi dengan cara ini menjelaskan iperestrogenik kehamilan manusia yang mempengaruhi mulainya persalinan.

Pengamatan pada persalinan biri-biri, menjelaskan adanya peningkatan sekresi kortisol pada akhir kehamilan sebagai reaksi terhadap meningkatnya kepekaan sel-sel adrenal janin terhadap ACTH. Kortisol yang diproduksi janin, bekerja pada trophoblas untuk menginduksi sintesis steroid 17α hidroksilase, enzim monooksigenase P-450 mikrosom yang mengkatalisis hidroksilasi 17α C21 steroid. Meningkatnya aktivitas enzim ini, mengalihkan arah biosintesis steroid  di plasenta. Hal ini mencapai puncaknya pada penurunan sekresi progesterone dan meningkatnya pembentukan estrogen.

Pada manusia, terdapat dua teori terjadinya persalinan. Teori pertama menyatakan cortocotropin- releasing  hormon diproduksi di plasenta, lalu disekresikan ke sirkulasi janin dan  merangsang sekresi corticotropin dari hipofisis anterior. Kemudian, ACTH merangsang kelenjar adrenal janin memroduksi kortisol, dengan berikatan pada reseptor glukokortikoid plasenta untuk memblok efek inhibitor dari progesteron, selanjutnya merangsang pembentukan corticotrophin releasing hormon. Peningkatan progresif dalam CRH plasenta tidak hanya akan merangsang kortisol janin, tapi juga pengeluaran dehiroepiandrosteron sulfat (DHEA sulfat). Terutama untuk peningkatan sintesis estradiol plasenta dan faktor lainnya seperti prostaglandin, oksitosin, reseptor oksitosin, gap junctions, yang dapat  menyebabkan dimulainya persalinan.

Pendapat kedua menyatakan, aksis adrenal hipofisis thalamus janin tidak berperan selama pertengahan pertama kehamilan, karena fungsinya ditekan oleh masuknya kortisol ibu. Pada pertengahan kedua, meningkatnya estrogen diduga merangsang 11β-hydroxysteroid dehydrogenase yang menyebabkan kortisol diubah menjadi kortison. Kekurangan kortisol diatasi dengan mengambil kortisol dari ibu, yang mengakibatkan peningkatan sekresi ACTH, kortisol dan DHEA sulfat. Hasilnya, terjadi maturitas janin dan perangsangan untuk persalinan.

 

Peran kortisol pada kehamilan preterm

Beberapa peneliti menyatakan adanya hubungan antara peningkatan kadar hormon CRH abnormal atau dini, dengan terjadinya persalinan preterm. Konsentrasi CRH pada plasma ibu juga meningkat, pada kehamilan yang diperberat dengan hipertensi dan terhambatnya pertumbuhan janin. Peningkatan kadar hormon CRH terlihat dalam merespon keadaan infeksi, peradangan, perdarahan dan stress. Keadaan ini dapat dihubungkan dengan pertumbuhan janin terhambat, berat badan lahir rendah dan persalinan preterm pada trimester ketiga.

 Keadaan ini tidak berdiri sendiri, dalam menimbulkan persalinan preterm. Servik, desidua dan membran sel janin mungkin secara bersama-sama ikut merangsang persalinan.  Amniokorionik dan sel desidua dari plasenta, yang berada antara miometrium dan fetus, mudah merespon faktor-faktor fisiologis, hormonal, dan lainnya. Beberapa pengaruh pada sistem ini termasuk stress, infeksi,  perdarahan, akan merangsang kontraksi uterus dengan memicu sekresi prostaglandin dan oksitosin. Sekresi hormon CRH plasenta yang dipicu oleh infeksi, meningkatkan produksi sitokin peradangan. Lalu memicu produksi prostaglandin dan merangsang persalinan.

 

Sindrom Cushing dalam Kehamilan

Bila sekresi dari glukokortikoid melebihi batas normal, timbul sekelompok gejala yang dinamakan sindroma Cushing. Gejala berupa obesitas, hipertensi, mudah lelah, amenorhoe, hirsutisme, atropi kulit, penyembuhan luka lambat, striae, edema, glukosuria, dan osteoporosis. Sindrome Cushing pada kehamilan jarang ditemukan, karena sebagai konsekwensi endokrin dari hiperkortisolemia sering terjadi anovulasi dan infertilitas.

Angka kematian ibu yang tinggi pada sindroma Cushing, disebabkan  hipertensi berat (67%), diabetes gestasional (30%), superimposed preeklamsia (10%) dan gagal jantung sekunder karena hipertensi berat (10%). Kematian ibu  dilaporkan sebanyak 3 kasus dari 65 kehamilan dengan sindroma Cushing, 2 kasus disebabkan gagal jantung dan 1 kasus infeksi.

Pada kehamilan dengan sindroma Cushing, dilaporkan kelahiran bayi prematur 33%-60%,  intra uterine growth retardation sebanyak 26%, abortus spontan dan lahir mati 17%. Seorang bayi dilaporkan berkelainan kongenital berupa celah palatum (cleft palate)

Diagnosa sulit ditegakkan, karena pada beberapa wanita kehamilan itu sendiri menampakkan gejala yang sama dengan gejala akibat kelebihan kortisol seperti, obesitas,  striae abdominal, intoleransi glukosa. Jika terdapat dua kondisi di atas pada pemeriksaan fisik, maka diagnosa ke arah sindroma Cushing dapat dipikirkan. Sebagian besar ibu mengeluh adanya penyakit karena hipertensi dan diabetes pada sindroma Cushing dan dapat menjadi berat karena kehamilan.

Penyebab sindroma Cushing, dapat berasal dari eksogen seperti pemberian kortikosteroid dan factor  endogen. Penyebab terbanyak biasanya hiperplasi adrenal hipofise seperti pada adrenal adenoma, adrenal carcinoma, dan sindroma yang disebabkan sekresi ektopik dari ACTH. Kebanyakan kasus yang berhubungan dengan kehamilan, disebabkan adenoma adrenal. Pada ibu  hamil, komplikasi yang terjadi adalah hipertensi, preeklamsi, diabetes, gagal jantung kongestif dan kematian. Bisa juga terjadi perubahan pada depresi dan psikosis.

Pendekatan agresif untuk terapi sindroma Cushing selama kehamilan, diperlukan untuk menghindari akibat yang buruk pada ibu dan janin. Sebuah laporan kasus membuktikan adanya hubungan, antara terapi hiperkortisolisme dengan penurunan morbiditas dan mortalitas janin, tetapi belum pernah diungkapkan pengaruhnya terhadap ibu. Pengobatan sindroma Cushing meliputi adrenalektomi bilateral atau unilateral, adenomektomi pituitari dan terapi medis dengan metirapon, aminoglutetimid dan ciproheptadin.

Angka kelahiran prematur 47,1% pada kasus yang diterapi, dibandingkan 72,1% pada kasus yang hanya mendapatkan terapi suportif. Angka kematian perinatal 18,6% pada kelompok yang tidak diterapi dibandingkan 11,8% pada kelompok yang diterapi. Komplikasi perinatal lain, seperti intra uterine growth retardation, kematian neonatal dan kejadian lahir mati menurun dengan pengobatan hiperkortisolisme.

Pada sindroma Cushing dengan kehamilan yang disebabkan mikroadenoma hipofisis, dapat dipertimbangkan untuk dilakukan transphenoidal adenectomy. Pemberian terapi tergantung pada individu pasien dan umur kehamilan. Beberapa pendapat merekomendasikan terapi bedah definitif pada kehamilan dini. Pada kehamilan lanjut, dipertimbangkan pemberian terapi defenitif setelah persalinan. Dalam keadaan ini, terapi obat spesifik dapat diberikan seperti Metyrapon, suatu inhibitor dari 11-hidroksilase. Terapi lainnya adalah aminoglutethimide, dan cyproheptadin suatu antagonis serotonin.

 

Bersambung ke: Pengobatan Sindroma Cushing

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.