Rasa Lelah pada Penderita Kanker | ethicaldigest

Rasa Lelah pada Penderita Kanker

Anemia merupakan komplikasi tersering pada penderita kanker. Penyebab dan mekanismenya kompleks dan dipengaruhi banyak faktor. Sering tidak diikuti gejala adanya infiltrasi ke sumsum tulang atau adanya kehilangan darah, hemolisis, kelainan ginjal, hati atau endokrin, atau adanya tanda-tanda defisiensi gizi.

Seperti kata Dr. dr. Aru W Sudoyo Sp.PD-KHOM, anemia yang terjadi pada penderita kanker, bisa diakibatkan oleh efek langsung dari kanker. “Aktivitas sel kanker menyebabkan tidak berfungsinya eritropoietin, yang memroduksi sel darah merah,” kata pengajar Divisi Hemaotologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu penyakit Dalam, FK Universitas Indonesia itu. Atau, bisa juga akibat dari pengobatan kanker.

Dulu, anemia pada pasien kanker selalu dihubungkan dengan anemia karena penyakit kronis. Sekarang, anemia jenis ini disebut sebagai anemia yang berhubungan dengan kanker atau cancer related anemia (CRA). Efek ini dikenal sebagai sindrom paraneoplastik, sindrom yang muncul akibat tumbuhnya kanker dalam tubuh, tapi bukan karena munculnya sel kanker secara lokal.

 

Prevalensi anemia pada kanker

Prevalensi anemia pada penderita kanker, bergantung pada jenis dan stadium kanker, jenis dan waktu dimulainya pengobatan dan kondisi penyerta lain yang dapat menyebabkan anemia. Juga  keadaan yang dapat memperberat anemia yang sudah ada.

Statistik yang berhubungan dengan prevalensi anemia pada pasien kanker, bergantung pada berapa nilai hemoglobin yang diambil sebagai batas terbawah untuk menyatakan seorang pasien menderita anemia. Dengan menggunakan nilai 12g/dL sebagai nilai batas bawah normal, Harrison dan kawan-kawan telah meninjau data secara retrospektif acak, dari 202 pasien kanker yang menjalani terapi penyinaran. Mereka mendapati, 45% pasien mengalami anemia sebelum pengobatan, dan menjadi 57% pasien setelah pengobatan.

The European Cancer Anemia Survey (ECAS) mengumpulkan data dari 15.367 pasien dari 748 pusat kanker di 24 negara Eropa,  yang dikumpulkan mulai Juni 2001. Mereka menemukan, 72% dari 2780 pasien keganasan hematologi dan 66% dari 10.067 pasien dengan tumor solid, menderita anemia. Bila pasien-pasien tersebut kemudian menjalani pengobatan untuk penyakitnya, seperti tindakan bedah, kemoterapi, radioterapi atau kemoterapi/radioterapi, angka anemia akan meningkat lagi.

Pasien-pasien keganasan hematologi yang mendapat kemoterapi, atau kemoterapi/radioterapi dan mengalami anemia terkait dengan terapi, akan mencapai angka anemia tertinggi dari semua keganasan, masing-masing 58% dan 74%.

 

Patofisiologi anemia pada pasien kanker

Terjadinya anemia pada penderita kanker (tumor ganas), dapat disebabkan karena aktivasi sistim imun tubuh dan sistim inflamasi, ditandai dengan peningkatan beberapa petanda sistim imun, seperti interferon, tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin. Anemia bisa juga disebabkan oleh sel kanker sendiri.

 

Patofisiologi Anemia pada kanker

 

 

 

 

 

Sitokin sebagai penyebab anemia

Anemia pada pasien kanker, terjadi karena adanya aktivasi sistim imun dan sistim inflamasi oleh keganasan. Beberapa sitokin yang dihasilkan oleh sistim imun dan inflamasi, seperti interferon, tumor necrosis factor dan interleukin 1 (IL-1), merupakan bahan-bahan yang merangsang untuk terjadinya anemia. Di samping itu, keganasan tersebut dapat mempunyai efek langsung untuk terjadinya anemia.

Pada penderita kanker hematologi didapati adanya kadar INF-γ dan neopterin, suatu petanda aktivasi imunitas seluler. Kadar neopterin berhubungan nyata dengan kadar INF-γ, dan berhubungan terbalik dengan hemoglobin dan zat besi. Hubungan ini menandakan adanya aktivasi imunitas seluler, dan mungkin adanya hubungan antara aktivasi makrofag dan anemia pada pasien ini. Konsentrasi INF-γ juga meningkat pada penyakit kronis lainnya, juga berhubungan dengan aktivitas penyakitnya.

Kadar TNF tergantung pada jenis keganasan dan aktivitasnya. Pasien dengan penyakit yang aktif, kadar TNF nya akan meningkat. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa pajanan kronis terhadap TNF, dapat menyebabkan anemia. Pada penelitian klinis fase I, pasien yang diobati dengan TNF dilaporkan menderita anemia.

Interleukin-1 (IL-1), seperti juga TNF, adalah sitokin yang mempunyai kerja yang luas dalam proses respon imun dan inflamasi. Konsentrasi IL-1 juga meningkat pada arthritis rheumatoid dan penyakit kronis lain, yang dapat mencetuskan kondisi anemia (ACD=Anemia of Chronic Disease).

Masa sel darah merah secara normal ditentukan oleh kematian sel darah merah itu dan reproduksi sel darah merah. Pada orang normal, antara kematian dan produksi sel darah merah berlangsung seimbang. Pada anemia, produksi sel darah merah tidak secepat kematian sel darah merah. Yang paling penting adalah kegagalan relative dari sumsum tulang, dalam meningkatkan produksi sel darah merah guna mengimbangi kecepatan kematian sel darah merah.

Mekanisme patogenik berikut dianggap bertanggung jawab pada terjadinya anemia, yang dimediasi oleh interleukin-1, interferon dan tumor necrosis factor.

  1. Gangguan pemakaian zat besi
  2. Penekanan terhadap sel progenitor eritrosit (sel darah merah).
  3. Produksi eritropoietin tidak memadai
  4. Pemendekan umur sel darah merah (eritrosit)

 

Gangguan pemakaian zat besi

Gambaran khas anemia karena penyakit kronis adalah rendahnya kadar zat besi serum, kemampuan pengikatan zat besi dan jenuh transferin. Sedangkan, kadar feritrin sebagai simpanan zat besi cukup adekuat. Pada penderita-penderita ini, ada hubungan terbalik antara hemoglobin  dengan feritrin dan dengan aktivasi imun seluler (IFN-γ, neopeptin), menandakan bahwa aktivasi marofag mungkin turut mengganggu metabolisme besi dan menimbulkan anemia.

Metabolisme besi tidak terganggu oleh IFN-γ saja, tapi juga oleh TNF. Sitokin lain yang mengganggu metabolisme besi adalah IL-1. Sitokin ini mampu meningkatkan produksi feritrin, yang dapat bertindak sebagai perangkap terhadap zat besi, yang kemudian akan dipakai pada proses eritropoiesis (pembentukan sel darah merah).

Mekanisme lain yang juga bertanggung jawab terhadap gangguan metabolisme besi, adalah adanya gangguan pada transferring factor pada sel darah merah. Eritroblas pada pasien asma karena penyakit kronis jumlahnya berkurang, dan TFR pada sel-sel tersebut afinitasnya terhadap transferrin menurun dibandingkan eritroblas orang normal. Pada keadaan infeksi, keganasan dan kelainan imunologis, IL-1, IL-6 dan TNF meningkatkan konsentrasi protein fase akut alfa1-antitripsin yang mampu menahan eritropoiesis, dengan cara mengganggu pengikatan transferin ke TFR dan internalisasi kompleks TFR transferin.

 

Penekanan terhadap sel progenitor eritrosit

Mekanisme lain yang turut menciptakan anemia karena peyakit kronis, adalah penekanan terhadap sel progenitor eritrosit di sumsum tulang, sehingga eritropoiesis terganggu. INF-γ, IL-1 dan TNF menahan eritropoiesis in vitro mau pun in vivo. Ketiga sitokin ini, bekerja secara sinergis atau menguatkan kerja yang lain guna menekan eritropoiesis. Efek inhibisi dari IL-1 memerlukan adaya T limfosit yang diperantarai oleh  INF-γ, dan efek inhibisi dari TNF memerlukan adanya sel-sel stroma sumsum tulang yang diperantarai oleh INF-β. Efek inhibisi dari INF-γ pada CFU-E in vitro, dapat diperbaiki dengan eritropoietin dosis tinggi. Sedangkan efek supresi IL-1 dan TNF pada CFU, juga dapat diatasi dengan eritropoietin. Hasil ini menunjukkan bahwa efek eritropoietin pada penderita-penderita ini, sebagian dapat diatasi dengan efek supresi dari sitokin-sitokin ini pada sel progenitor eritrosit.

 

Produksi eritropoietin tidak memadai

Pada penderita anemia karena kanker, sel progenitor eritrosit memberikan respon yang baik terhadap Epo, tetapi respon Epo terhadap anemia mengalami gangguan. Telah banyak dilakukan penelitian pada pasien kanker yang mengalami anemia, tapi hasilnya masih saling bertentangan.

Pada pasien kanker, produksi Epo terganggu oleh tumor atau oleh terapi yang mengganggu fungsi ginjal. Terutama oleh obat kemoterapi yang menginhibisi sintesis rNA. Pada beberapa jenis kanker, ada yang mengalami penurunan respon terhadap Epo. Sehingga, defisinesi relative Epo ini mungkin merupakan faktor yang ikut berkontribusi terhadap menurunnya eritropoiesis, yang berakibat pada terjadinya anemia pada kanker.

Gangguan respon Epo yang terlihat pada anemia yang dialami penderita kanker, mungkin sebagai akibat efek supresi dari IL-1 (α atau β) atau TNF terhadap sel-sel yang memproduksi Epo. Sitokin ini dapat menginhibisi produksi Epo pada kultur sel hepatoblastoma. Efek supresi IL1 dan TNF terhadap produksi Epo pada sel-sel hematoblastoma, terjadi pada tingkat mRNA Epo.

Pada pasien dengan myeloma multipel dan penyakit Waldenstrom, supresi respon Epo juga diakibatkan oleh hiperviskositas darah. Pada pasien ini, kadar Epo berbanding terbalik dengan viskositas darah, dan turunnya kadar Epo bersama dengan peningkatan viskositas darah pararel dengan penurunan mRNA Epo ginjal.

 

Pemendekan umur sel darah merah

Pada penderita dengan anemia karena penyakit kronis, umur sel darah merah biasanya 60-90 hari, lebih pendek dari umur sel darah pada orang normal (sekitar 120 hari). Bila darah orang normal ditransfusikan kepada pasien kanker tingkat lanjut, umur sel darah merah ini (life span) akan memendek. Secara klinis mau pun secara eksperimental, terlihat bahwa efek ini diperantarai oleh IL-1 dan TNF.

Pada pasien arthritis rheumatoid, pemendekan umur sel darah merah berhubungan dengan kadar IL-1. Sebuah penelitian di mana memberikan TNF berulang pada tikus, menyebabkan diseritropoiesis, menyebabkan penurunan sintesis sel darah merah serta menurunkan umur sel darah merah yang bersirkulasi, dan akhirnya menyebabkan anemia. Selain itu, TNF dapat menginduksi diseritropoiesis dan eritrofagositosis pada mencit dalam penelitian ekspreimental malaria. Efek TNF tersebut mungkin dapat menurunkan eritropoiesis dan memendekkan umur sel darah merah, pada pasien anemia karena kanker.

Saat ini ditemukan suatu protein yang disebut substansi penyebab anemia (AIS=anemia inducing substance), dapat diidentifikasikan di dalam plasma pasien penderita kanker lanjut. Substansi ini menurunkan resistensi osmotik dari sel darah merah, yang juga didapat dalam sitosol dan fraksi inti dari sel kanker.

Mekanisme yang mendasari terjadinya peningkatan fragilitas osmotik dalam sel darah merah, bergantung pada inhibisi metabolisme (influx glukosa, aktifitas piruvat kinase dan konsentrasi ATP) dari sel tersebut. Tampaknya, AIS adalah spesifik untuk penyakit keganasan dan tidak berhubungan dengan kelainan inflamasi kronis lainnya.

 

Anemia karena efek langsung neoplasma

Sebagian besar tumor berbentuk padat dan ganas, seperti kanker payudara dan prostat yang kemudian menginvasi sumsum tulang. Keganasan juga menyebabkan reaksi desmoids atau reaksi fibrotik, yaitu terjadinya peningkatan proses fibrosis di sumsum tulang, yang akan mengurangi volume rongga sumsum tulang dan matrix sinusoid.

Proses ini dapat menyebabkan gangguan pelepasan sel darah yang matang dari sumsum tulang, sehingga dapat menghasilkan gambaran leuko-eritroblastik dengan sel darah merah dan sel-sel myeloid yang belum matang, yang dapat terlihat pada pemeriksaan darah tepi. Penyebab langsung dari anemia pada keganasan, disebabkan oleh substansi atau protein yang dihasilkan kanker sendiri.

Deposit dari amyloid pada myeloma dan amiloidosis, dapat secara ekstensif menggantikan sumsum tulang. Terbentuknya antibodi pada leukemia limfositik kronis, limfoma dan kadang-kadang keganasan tumor padat akan menyebabkan timbulnya anemia hemolitik imun. Terjadinya anemia hemolitik mikroangiopati, yang dilihat pada sebagian keganasan tumor padat, dapat menghasilkan prokoagulan kanker.

 

Efek anemia pada penderita kanker

Anemia berat merupakan dasar dari berbagai komplikasi fisiologis, seperti sesak nafas, sakit kepala, lelah, vertigo, menurunnya fungsi kognitif, gangguan tidur dan seksual, dan banyak gangguan lain. Manifestasi fisik yang serius sering merupakan tanda awal anemia, sebelum anemia diketahui secara klinis.

 

Gejala anemia

Kira-kira 75% pasien kanker melaporkan adanya rasa lelah (fatigue), yang dapat dimanifestasikan sebagai rasa lemah, kurang energi, sulit memulai dan mengakhiri suatu pekerjaan, serta rasa ingin tidur saja seharian. Rasa lelah merupakan gejala utama pada pasien kanker. Anemia juga menyebabkan berbagai keluhan lain, seperti palpitasi (rasa berdebar), gangguan fungsi kognitif, mual, menurunnya temperature kulit, gangguan fungsi imun, vertigo, sakit kepala, nyeri dada, nafas pendek dan depresi.

 

Penurunan kualitas hidup

Anemia karena kanker, dapat mempunyai efek yang sangat berarti terhadap kualitas hidup penderita kanker. Pada satu penelitian didapatkan bahwa rasa lelah (fatigue) berhubungan dengan gangguan fisik, emosi, psikologis yang mempengaruhi setiap aspek kehidupan sehari-hari. Vogelzang dan kawan-kawan pada survey Fatigue Cialition terhadap lebih dari 400 penderita kanker menemukan, 60% penderita menyatakan bahwa rasa lelah lebih mengganggu daripada rasa sakit akibat kanker.

Anemia juga menurunkan kemampuan kerja pasien. Sebagaimana dilaporkan Curt dan kawan-kawan, rata-rata penderita kanker mangkir kerja 4,2 hari lebih banyak daripada orang lain dalam sebulan, karena gangguan rasa lelah tersebut. Sekitar 30% penderita dengan kadar hemoglobin yang rendah menyatakan tidak dapat bekerja, walau mereka tidak menyatakan adanya keluhan lelah dibanding pekerja yang lain.

 

Meningkatkan angka kematian

Anemia meningkatkan risiko mortalitas pada pasien kanker. Caro dan kawan-kawan melakukan tinjauan terhadap 60 tulisan mengenai angka kematian pada pasien kanker, yang dihubungkan dengan kadar hemogobinnya atau adanya anemia. Mereka mendapatkan bahwa risiko relative kematian berbeda, tergantung jenis kankernya. Tapi, secara umum, anemia meningkatkan risiko kematian sampai 65% (1,65;95% Cl, 1,54-1,77). Pasien anemia dengan kanker kepala-leher dan limfoma mempunyai angka kematian tertinggi, yaitu 75% dan 67%.

 

Menurunkan efektivitas pengobatan

Salah satu cara anemia meningkatkan angka kematian, adalah dengan mempengaruhi efektivitas pengobatan. Anemia mengganggu respon terapi radiasi, karena anemia mengurangi kemampuan darah mengangkut oksigen. Sehingga, jaringan kekurangan oksigen. Anemia menyebabkan terjadinya hipoksia tumor, yang menyebabkan tumor-tumor solid resisten terhadap ionisasi radiasi dan beberapa bentuk kemoterapi. Hipoksia juga mengganggu jumlah sel yang dihancurkan pada waktu terapi, dengan cara memodulasi proliferasi sel dan posisi sel tumor pada siklus sel. 

 

 

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.