Manfaat dan Risiko Penghambatan Ganda pada RAS | ethicaldigest

Manfaat dan Risiko Penghambatan Ganda pada RAS

Sistim renin angiotensi berperan penting dalam perkembangan komplikasi mikro dan makrovaskular diabetes. Menghambat sistim ini dengan angiotensin conveting enzyme (ACE) inhibitor atau angiotensin receptor blocker (ARB), dapat menurunkan tekanan darah.  Dengan mengkombinasikannya akan memberikan penurunan tambahan tekanan darah. ACE inhibitors bekerja dengan menghambat ACE, ARB menghambat receptor angiotensin tipe 1.

Menghambat RAS dengan ACE inhibitor atau ARB, menurunkan mikroalbuminuria dan memperlambat penurunan fungsi ginjal pada penderita diabetes tipe 2. Penggunaan ARB memberi perlindungan terhadap ginjal, terlepas dari efeknya pada penurunan tekanan darah.  ADA menganjurkan pada pasien diabetes tipe 2 dengan hipertensi dan mikroalbuminuria /albuminuria penggunaan ACE inhibitor atau ARB, sebagai obat pilihan.

Penelitian MICRO-HOPE menunjukkan penurunan risiko 25% pada endpoin kardiovaskular, pada pasien diabetes yang diobati dengan ramipril.  Karena itu, menghambat RAS pada pasien diabetes penting dilakukan. Penghambatan RAS dengan agen yang efektif,  harus menjadi bagian strategi untuk menurunkan beban penyakit ginjal dan mortalitas kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2, dengan hipertensi dan mikroalbuminuria.

 

Penghambatan ganda RAS

Penggunaan ACE inhibitors dan ARB, diketahui memberi manfaat pada pasien berisiko tinggi mengalami penyakit kardiovaskular. Obat-obatan ini juga diketahui dapat menurunkan progresi nefropatri, pada penerita diabetes. Manfaat kedua kelas obat ini, terlepas dari manfaatnya sebagai antihipertensi.

Melihat bukti-bukti yang ada, obat manakah yang harus diberikan kepada pasien diabetes tipe 2 dengan miroalbuminuria? Dengan hanya menggunakan satu kelas obat penghambat RAS, terkadang hanya dapat menghambat sebagian RAS. Karena ACE inhibitor dan ARB menghambat RAS di tempat berbeda, penggunaan secara bersamaan secara teori akan dapat lebih efektif menghambat sistim ini.

Terlebih lagi, sebagian besar pasien diabetes dengan hipertensi tidak akan dapat mencapai target tekanan darah, hanya dengan satu kelas obat antihipertensi. Terapi kombinasi diperlukan.

Baru-baru ini, beberapa penelitian menunjukkan manfaat tambahan terhadap albuminuria dan tekanan darah, dari pemberian kombinasi dua obat. Tidak diragukan bahwa kontrol tekanan darah secara agresif, diperlukan untuk mencapai outcome terbaik. ACE inhibitors atau ARB, secara universal saat ini dianggap sebagai obat pilihan  pada nefropati diabetika.

Penelitian menunjukkan bahwa penambahan diuretik atau calcium blockers terhadap pengobatan berbasis ACE inhibitor, memberikan penurunan tekanan darah lebih lanjut. Meski begitu, pemberian obat antihipertensi tambahan pada pasien diabetes dengan hipertensi dan nefropati tetap kontroversial. Benar atau tidak penghambatan ganda memberikan perlindungan ginjal dan/atau kardiovaskular di luar mengendalikan tekanan darah, tetap menjadi hal yang menarik.

Dalam Val-HeFT, penambahan valsartan terhadap pengobatan konvensional pada sebagian besar pasien memerlihatkan, ACE inhibition secara signifikan menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan gagal jantung. Penelitian tersebut melaporkan manfaat konsisten di antara sub kelompok pasien, termasuk mereka dengan diabetes.

 

Statin dan RAS

Hiperkolesterolemia mengupregulasi ekspresi reseptor AT vascular, yang dapat meningkatkan pelepasan radikal bebas dan meningkatkan vasokontriksi dan proliferasi sel. Hal ini menjelaskan hubungam antara hiperkolesterolemia dengan insulin. Pengobatan dengan statin menyebabkan penurunan morbiditas dan mortalitas, tidak hanya pada pasien hiperkolesterolemia tapi juga pada pasien dengan kolesterol normal.

Terdapat banyak bukti bahwa obat-oabatan ini memberikan efek ini, hanya dengan menurunkan konsentrasi kolesterol dalam plasma. Statin secara langsung mendownregulasi ekspresi reseptor angiotensin. Efek inilah yang mungkin dapat menjelaskan efek lain statin, selain menurunkan kolesteriol.

 

Penelitian klinis penggunaan 2 penghambat RAS

Meski terdapat beberapa penelitian monoterapi dengan ACE inhibitors atau ARB pada diabetes, tidak ada data jangka panjang mengenai terapi kombinasi. Satu-satunya penelitian mortalitas adalah pada gagal jantung. Sebagain besar penelitian mengenai masalah ini, menunjukkan efek anti proteinurik yang lebih besar dari terapi kombinasi, dibanding penggunaan salah satu agen.

Penelitian CALM mengevaluasi efek hambatan ganda (candesartan 16 mg dan lisinopril 20 mg) pada tekanan darah, dan mikroalbuminuria pada 199 pasien dengan diabetes tipe 2. Pada penelitian ini, penggunaan terapi kombinasi selama 12 minggu yang dimulai setelah 12 minggu dengan monoterapi, memperlihatkan bahwa terapi kombinasi selama 24 minggu secara signifikan lebih efektif menurunkan ACR dalam urin (50% penurunan dengan kombinasi, 24% dengan candesartan dan 39% dengan lisinopril), dan tekanan darah distolik (penurunannya secara berurutan 16,3 mmHg, 10,4 mmHg dan 10.7 mmHg).

Perbaikan serupa didapatkan pasien diabetes tipe 1 dan tipe 2 dengan nefropati overt, pada penelitian lainnya. Semua penelitian ini berlangsung singkat dan hanya mengevaluasi sedikit pasien. Misalnya, dalam penelitian yang melibatkan 21 pasien diabetes tipe 1, hanya 19 pasien yang menyelesaikan penelitian. Hasilnya memperlihatkan, penghambatan ganda dengan penambahan irbesartan 300 mg selama dua bulan, menurunkan albuminuria sampai 37% (p<0.001). Tekanan darah 24 jam juga menurun (-8/5 mmHg).

Dalam penelitian lain yang melibatkan 20 pasien diabetes tipe 2 dengan nefropati overt, penambahan candesartan 16 mg menurunkan albuminuria sampai 28% (p<0.001) dalam dua bulan, dengan penurunan tekanan  darah yang tidak signifikan (-3/2 mmHg). Penghambatan ganda, karenanya, memberikan perlindungan terhadap ginjal, dengan menurunkan albuminuria dan tekanan darah pada saat bersamaan.

 

Masalah dengan hambatan ganda

Kekhawatiran yang muncul adalah, adanya peningkatan hiperalaemia pada pasien yang mendapatkan ACE inhibitors dan ARB. Tapi, hal ini tidak terjadi pada pasien dengan fungsi ginjal yang normal. Penghambatan RAS dengan menurunkan sintesis aldosterone, regulator utama serum potassium, dapat menuntun berkembangnya hyperkalaemia.

Dalam penelitian restrospektif terhadap pasien berisiko tinggi (pasien diabetes dengan nefropati overt, klirens kreatinin rerata 50+27,5 ml/min), ACE inhibitors diketahui menyebabkan hiperkalaemia (ditunjukkan dengan kadar potassium > 5,1 mmol/L, mean K 5,68, kisaran 5,2–6,7 mmol/L) pada 38% pasien, sehingga ACE inhibitors dihentikan pada 12% pasien dan membaik pada 26% dengan diet rendah potasium dan/atau menurunkan dosis ACE inhibitors.

Pada penelitian lain, sekitar 10% pasien yang mendapat ACE inhibitor mengalami hiperkalaemia (ditandai dengan kadar potassium > 6,0 mEq/L) dalam satu tahun. Kadar serum urea lebih tinggi dari 8,9 mmol/L dan usia >70 tahun, secara independen berhubungan dengan hiperkalaemia berat dalam penelitian ini.

Pada penelitian CALM, didapatkan peningkatan kreatinin yang tidak signifikan dalam serum (8,1 µmol/L), urea (1,04 mmol/L) dan potassium (0,30 mmol/L) di minggu ke 24. Hanya satu pasien yang mengalami peningkatan kreatinin secara signifikan. Dalam penelitian lainnya yang melibatkan 1 pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan nefropati, penghambatan ganda selama delapan minggu dengan candesartan 8 mg, tidak mempengaruhi kreatinin atau potassium secara signifikan.

D sisi lain, pada 21 pasien diabetes tipe 1 dengan nefropati, penghambatan ganda dengan menambah irbesartan 300 mg, menyebabkan peningkatan signifikan potassium pada 4 orang pasien (satu pasien harus dikeluarkan dari penelitian dan satu pasien diberi pengobatan penurun potassium). Yang menarik, tidak satu pun dari 7 pasien dalam penelitian ini yang memiliki GFR >35 ml/min/1,73 m mengalami peningkaan signifikan potassium.

Dalam penelitian CALM II (sebuah penelitan dengan follow up terlama, 12 bulan, yang meneliti hambatan ganda pada diabetes), membandingkan efek kombinasi jangka panjang dari candesartan (16 mg) dan lisinopril (20 mg) dengan lisinopril dosis tinggi (40 mg), pada orang dengan diabetes dan hipertensi. Dua pasien dari kelompok penghambatan ganda dan satu orang dari kelompok lisinopril, harus menghentikan pengobatan karena hiperkalaemia (potassium > 6,0 mEq/L).

Penting diperhatikan bahwa hampir pada semua penelitian melibatkan pasien dengan fungsi ginjal normal, tidak mengalami peningatan potassium serum yang signifikan dengan pemberian penghambat ganda. Kemungkinan, rendahnya insiden hiperkalemia dan peningkatan kretinin pada penelitian-penelitian ini, karena pemilihan pasien yang selektif dan follow up yang lebih inensif. Terlebih, semua penelitian ini hanya menilai tolerabilitas dalam jangka pendek.

Meski demikian, pada situasi kehidupan nyata, penggunaan luas dari agen-agen ini, dengan asumsi bahwa penggunaan penghambat ganda dapat memberikan perlindunan tambahan terhadap ginjal dan kardiovaskular, akan berdampak buruk. Terutama, jika kurang dilakukan pegawasan. Intensitas pengawasan dalam jangka panjang pada mereka yang menggunakan penghambatan ganda, dalam praktiknya, akan meningkatkan beban ekonomi. Karena itu, yang terpenting adalah mengidentifikasikan siapa saja yang berisiko tinggi mengalami komplikasi dengan penggunaan penghambat ganda, untuk memperkecil kemungkinan terjadinya hiperkalaemia.

Pasien yang mendapat manfaat dari penghambatan ganda, adalah mereka yang juga berisiko tinggi mengalami komplikasi, yaitu mereka dengan gangguan ginjal kronis. Karenanya, harus dilakukan penilaian klinis dan pengawasan yang baik, ketika menggunakan penghambatan ganda. Namun, perlu diperhatikan bahwa kombinasi ACE inhibitors dan ARB tidak secara khusus diberikan secara rutin.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.