Jalan Panjang Pengobatan TIA | ethicaldigest

Jalan Panjang Pengobatan TIA

Banyak kasus TIA yang tidak terdiagnosa dan tidak mendapatkan pengobatan. Data di luar negeri menunjukkan,  ada 20% pasien TIA yang mendapat pengobatan rawat jalan. Berbagai laporan mengindikasikan, hanya 40% pasien dengan TIA dan 37% pasien dengan stroke oleh dokter primer yang menjalani pemeriksaan dengan neuroimaging. Sepertiga pasien yang pernah mengalami TIA atau stroke, tidak mendapat evaluasi diagnostic lebih jauh.

Mereka yang pernah mengalami TIA, berisiko mengalami TIA di masa depan atau stroke. Tetapi, risiko TIA berikutnya tidak selalu mengimplikasikan risiko terjadinya stroke. Misalnya, suatu kelompok pasien yang pernah menderita TIA, berisiko menderita TIA di masa depan, tetapi belum tentu akan mengalami stroke. Sedangkan beberapa pasien dengan TIA berisiko lebih besar mengalami stroke, daripada mengalami rekurensi TIA.

Tujuan pengobatan adalah untuk mencegah terjadinya TIA atau stroke di kemudian hari, dengan mengidentifikasikan dan mengobati penyebabnya. Terapi medis untuk mencegah rekurensi TIA atau stroke, meliputi terapi antiplatelet atau terapi antikoagulan. Pasien dengan stenosis pada pembuluh karotid, bisa mendapat manfaat dari endarterektomi karotid atau pemasangan sten. Sementara mereka dengan patent foramen ovale (PFO), perlu menjalani penutupan foramen.

Apakah pasien harus menjalani rawat inap atau rawat jalan perlu dipertimbangkan manfaat, risiko dan biaya. Beberapa ahli menganjurkan menggunakan MRI, untuk menyeleksi pasien-pasien yang butuh rawat inap atau rawat jalan dengan follow up. Berbagai bukti menunjukkan, pencitraan serebral dan vaskuler yang dilakukan sejak dini setelah terjadinya TIA, dapat menjadi predictor penting risiko stroke. Lainnya menunjukkan, rawat inap selama 24 jam untuk pasien dengan TIA bisa cost-effective karena pasien yang berisiko mengalami stroke bisa mendapatkan tissue plasminogen activator, yang menurunkan biaya perawatan jangka panjang.

Aspirin

Penatalaksanaan secara farmakologis dengan agen antithrombosis, adalah terapi utama untuk TIA. Aspirin menghambat siklooksigenase platelet, mencegah pembentukan thromboxane A2. Efek samping utama aspirin, adalah pendarahan saluran cerna. Sejumlah penelitian telah mengevaluasi efikasi aspirin mencegah stroke sekunder pada pasien dengan TIA nonkardiometabolik atau stroke.

Dalam penelitiaan Swedish Aspirin Low-Dose Trial (SALT) pada 1360 pasien dengan stroke minor atau TIA, aspirin dosis rendah (75 mg/hari) dibandingkan dengan plasebo. Terjadi penurunan signifikan sebesar 18% pada risiko relative stroke plus semua kematian pada kelompok yang menggunakan aspirin (p = 0,02). Selain itu, ada penurunan risiko relative signifikan (RRR) sebesar 17% untuk stroke, infark miokard atau kematian vaskuler. Penelitian Antithrombotic Trialists merekomendasikan dosis penggunaan antara 75 dan 150 mg/hari untuk pencegahan sekunder stroke setelah TIA atau stroke kecil.

Clopidogrel

Clopidogrel, suatu antagonist reseptor adenosine diphosphate, menghambat agregasi platelet melalui mekanisme berbeda dari aspirin. Agen ini sudah dipelajari sebagai: 1) monoterapi setelah terjadi iskemik dalam penelitian Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE); dan 2) dikombinasikan dengan aspirin pada beberapa penelitian besar, termasuk Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischaemic Attack or Ischaemic Stroke (MATCH), Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA), dan Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER). Profil keamanan  clopidogrel lebih baik dari ticlopidine (antagonist adenosine diphosphate lainnya), yang jarang digunakan saat ini karena kasus hematologic dyscrasia, seperti agranulocytosis dan anemia anaplastik.

CAPRIE

Penelitian CAPRIE membandingkan clopidogrel dengan aspirin dalam menurunkan risiko stroke iskemik, infark miokard atau kematian vaskuler pada pasien dengan stroke iskemik atau infark miokard, atau mereka yang mengalami gangguan arteri periferal (peripheral arterial disease [PAD]). Lebih dari 19000 pasien secara acak diberi clopidogrel 75 mg/hari atau aspirin 325 mg/hari. Sebagian besar pasien dalam penelitian ini memiliki riwayat pernah mengalami infark miokard (17%) atau angina (31%). Hanya 9% yang memiliki riwayat stroke iskemik, dan 10% memiliki riwayat TIA atau deficit neurologis iskemik reversible lainnya.

Analisa sub  kelompok dilakukan untuk melihat outcome pada pasien di empat subkelompok: stroke, infark miokard, PAD dan gabungan dari semua pasien. Pada kelompok stroke iskemik, jumlah kejadian tahunan pada kelompok clopidogrel adalah 7,15%, dibandingkan  7,71% pada kelompok aspirin, untuk RRR sebesar 7,3% (95% confidence interval [CI] −5,7-18,7; p = 0.26). Penurunan risiko absolute untuk clopidogrel adalah 0,6, dengan confidence intervals luas. Dalam analisa post hoc CAPRIE, di antara pasien dengan riwayat stroke iskemik sebelumnya atau infark miokard, clopidogrel menghasilkan penurunan RRR sebesar 14,9% vs. aspirin untuk endpoin primer CAPRIE (p = 0,045).

Untuk data keamanan, insiden ruam dan diare lebih tinggi pada kelompok yang diberikan clopidogrel. Sementara ketidaknyamanan saluran cerna bagian atas, pendarahan intrakranial dan pendarahan saluran cerna, lebih banyak terjadi pada yang menggunakan aspirin. Secara signifikan, lebih sedikit gangguan pada saluran cerna yang terjadi pada kelompok yang menggunakan clopidogrel daripada aspirin (27,1% vs. 29,8%, secara berurutan, p < 0.001).  Data ini menunjukkan, clopidogrel mungkin merupakan terapi profilaksis yang lebih tepat dibanding aspirin, pada pasien TIA yang tidak toleransi terhadap aspirin atau berisiko mengalami pendarahan saluran cerna.

MATCH

Sebuah penelitian placebo terkontrol buta ganda, MATCH, mengevaluasi penggunaan  clopidogrel plus aspirin pada stroke dan TIA. Hampir 7600 pasien berisiko tinggi dengan stroke iskemik (79%) atau TIA (21%) dan setidaknya satu faktor risiko vaskuler tambahan  menggunakan clopidogrel 75 mg/hari. Mereka  secara acak diberi aspirin 75 mg/hari atau plasebo. Endpoin primer adalah gabungan antara stroke iskemik, infark miokard, kematian vaskuler atau kembali dirawat inap karena iskemia akut (meliputi TIA, angina pectoris, atau pemburukan PAD).

Angka kejadian primer pada pasien dengan TIA sebelumnya adalah 15,9% pada kelompok yang mendapatkan aspirin plus clopidogrel dan 17,8% pada kelompok plasebo plus clopidogrel. Di antara pasien dengan stroke iskemik sebelumnya, angka kejadian adalah 17,1% pada kelompok aspirin plus clopidogrel dan 17,7% pada kelompok placebo plus clopidogrel. Ketika jumlah keseluruhan endpoin primer dilihat dalam sub kelompok pasien, ada manfaat penambahan aspirin pada clopidogrel dibanding placebo.

Ada kejadian pendarahan yang lebih besar pada kelompok yang mendapatkan  clopidogrel plus aspirin, dibandingkan kelompok yang mendapatkan clopidogrel saja. Pendarahan yang mengancam jiwa terjadi pada 3% pasien yang ditangani dengan kombinasi vs. 1% yang ditangani clopidogrel saja (p < 0.0001). Pendarahan mayor terjadi pada 2% pasien dalam kelompok kombinasi vs. 1% pada kelompok clopidogrel saja, sementara pendarahan kecil terjadi pada 3% dan 1% pada kelompok kombinasi dan clopidogrel saja, secara berurutan.

CHARISMA

Penelitian skala besar kedua terhadap clopidogrel (75 mg/hari) plus aspirin dosis rendah (75-162 mg/hari), menyelidiki efikasi kombinasi ini dibandingkan aspirin saja (75-162 mg/hari) pada  15.603 pasien dengan penyakit kardiovaskuler atau faktor risiko multiple. Sekitar 12% pasien memiliki riwayat pernah menderita TIA dan 25% memiliki riwayat menerita stroke iskemik, dalam 5 tahun sebelumnya. Endpoin primer adalah kematian akibat kardiovascular, infark miokard non fatal, atau stroke non fatal.

Analisa sub kelompok dilakukan pada dua kelompok pasien: simptomatik dan asimptomatik. Karakteristik yang membedakan pasien di setiap kelompok, tidak jauh berbeda. Pasien dengan penyakit kardiovaskuler diberi label "simptomatik". Sementara mereka yang terlibat penelitian ini karena mereka memiliki faktor risiko aterothrombosis multiple tanpa penyakit kardiovaskuler, dimasukkan dalam kelompok "asimptomatis."

Di antara pasien dalam kategori asimptomatis, 5,2% dilaporkan mengalami TIA sebelumnya dan 5,8% dilaporkan mengalami stroke sebelumnya. Sehingga, kedua kategori simtopatis dan asimptomatis melibatkan pasien dengan stroke atau TIA sebelumnya.

Pada kelompok asimptomatis, ada peningkatan relative 20% endpoin primer setelah menggunakan clopidogrel (6,6% vs. 5,5% dengan plasebo; p = 0.20). Dan  pada kelompok simtomatis, ada penurunan signifikan dalam endpoint primer dengan penggunaan clopidogrel (6,9% vs. 7,9% dengan plasebo; risiko relatif, 0,88; 95% CI 0,77-0,998; p = 0.046).

Ditemukan juga bahwa pada pasien asimtomatis dalam CHARISMA,  peningkatan signifikan dalam jumlah kematian akibat berbagai sebab didapatkan pada pasien yang mendapatkan clopidogrel plus aspirin dibandingkan dengan pasien yang diberi placebo plus aspirin (5,4% vs. 3,8%, secara berurutan, p = 0.04), selain peningkatan jumlah kematian akibat gangguan kardiovaskuler (3,9% vs. 2,2%, secara berurutan; p = 0.01).

Saat menganalisa semua pasien, jumlah kejadian pendarahan berat lebih tinggi pada kelompok  clopidogrel (1,7%) daripada kelompok plasebo (1,3%), dengan risiko relative sebesar 1,25 dan peningkatan risiko sebesar 25% (95% CI 0,97-1,61; p = 0.09). Jumlah pendarahan moderat secara signifikan lebih besar pada kelompok clopidogrel (2,1%) daripada kelompok plasebo (1,3%), dengan risiko relative sebesar 1,62 (95% CI 1,27-2,08; p < 0.001). Pendarahan intrakranial terjadi dalam jumlah yang sama, pada kedua kelompok.

FASTER

FASTER adalah penelitian pilot, yang didisain untuk mengevaluasi efek intervensi agresif dini dengan kombinasi terapi antiplatelet dan terapi statin, yang diberikan sesegera mungkin setelah stroke kecil atau TIA. Semua subyek FASTER mendapatkan aspirin (loading dose 162 mg dan dosis harian 81 mg). Subyek kemudian secara acak diberi clopidogrel (loading dose 300 mg + 75 mg/hari) atau placebo, dan secara acak diberikan juga simvastatin (40 mg/hari) atau plasebo dalam 24 jam onset TIA atau stroke minor. Outcome primer adalah kejadian stroke dalam 90 hari.

Dari 2885 pasien yang dinilai dengan kriteria inklusi, 2489 dikeluarkan dari penelitian, menyisakan 396 subyek untuk berpartisipasi dalam penelitian ini. Subyek penelitian harus memiliki risiko tinggi mengalami kemunduran, berupa kelemahan atau gangguan bicara pada saat onset gejala dan durasi gejala berlangsung 5 menit atau lebih.

Subyek tidak sesuai jika: 1) sedang menjalani terapi dengan statin, terapi antiplatelet (selain aspirin), atau antikoagulan; 2) kandidat untuk menjalani thrombolisis atau intervensi akut lainnya; 3) jika stroke yang mereka derita diduga bersumber pada kardioembolik. Sebagian besar pasien dieksklusi karena sedang menjalani terapi clopidogrel, antikoagulation atau statin. Penelitian dihentikan lebih awal karena semakin banyak pasien menggunakan statin, dan karenanya peneliti gagal memenuhi kriteri penelitian.

Secara keseluruhan, hanya ada dua kejadian, dalam 7 hari, pada pasien dengan TIA. Penelitian ini menunjukkan penurunan 3,7% dalam rekurensi stroke pada individu yang menggunakan clopidogrel aktif, dibandingkan placebo. Jumlah pendarahan pada pasien yang mendapatkan clopidogrel sedikit lebih tinggi (p < 0.001); dua pendarahan intrakranial (1%) dan pendarahan sistemik berat (0,5%), moderate (1%), dan ringan (0,5%) dibandingkan kelompok placebo yang tidak mengalami pendarahan simptomatik. Sekitar 30,8% pendarahan asimptomatis, atau memar terjadi pada kelompok clopidogrel, dibandingkan dengan 13,9% pada kelompok placebo. Tidak ada perbedaan signifikan dalam jumlah infark miokard antara kelompok.

Meski demikian, hasil penelitian FASTER harus dikonfirmasikan lebih lanjut dalam penelitian lain. Penambahan aspirin pada clopidogrel tidak bisa dilakukan secara rutin pada pasien TIA, karena adanya peningkatan risiko pendarahan, kurangnya efikasi pada penelitian MATCH dan CHARISMA, serta memiliki keterbatasan pada penelitian FASTER. Meski begitu, ada dua jenis pasien TIA yang bisa mendapatkan manfaat dari kombinasi antiplatelet ini. Yakni: mereka dengan sindroma koroner akut dan mereka dengan pemasangan stent aterial.

Aspirin Plus Extended-release Dipyridamole

Dipyridamole mencegah agregasi platelet melalui mekanisme berbeda dari aspirin. Yaitu menghambat uptake adenosine ke dalam platelets, sel endotel dan eritrosit. Ini menyebabkan peningkatan konsentrasi adenosine lokal, yang bekerja pada reseptor platelet A2, menyebabkan stimulasi adenylate cyclase platelet dan meningkatkan kadar  siklus 3',5'-adenosine monophosphate platelet.

Sehingga cukup beralasan bahwa kombinasi dipyridamole dengan aspirin, dapat memberikan efek teraputik tambahan dalam mencegah stroke iskemik setelah stroke iskemik sebelumnya atau TIA. Dua penelitian skala besar telah menyelidiki terapi kombinasi dengan aspirin plus extended-release dipyridamole, untuk pencegahan sekunder stroke secara eksklusif pada pasien dengan stroke atau TIA sebelumnya: European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) dan European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT).[32,33]

ESPS-2

Penelitian ESPS-2 menunjukkan manfaat penambahan aspirin terhadap extended-release dipyridamole untuk pencegahan sekunder stroke dibandingkan aspirin saja, pada 6602 pasien dengan stroke sebelumnya (76,3%) atau TIA (23,7%), dengan efek signifikan untuk menurunkan stroke (p < 0.001) atau kombinasi stroke dan kematian (p < 0.01). Risiko relative stroke mengalami penurunan 18% dengan aspirin saja (p = 0.013), 16%, dengan extended-release dipyridamole saja (p = 0.039), dan  37% dengan kombinasi (p < 0.001). Risiko endpoin terkombinasi berupa stroke atau kematian, menurun sampai 13,2% (p = 0.016) untuk aspirin, 15,4% (p = 0.015) untuk extended-release dipyridamole, dan 24,4% (p < 0.001) untuk terapi kombinasi.

Episode pendarahan, secara signifikan lebih banyak terjadi dengan regimen mengandung aspirin. Terjadi insiden sebesar 8,2% untuk episode pendarahan dengan aspirin saja, 8,7% dengan aspirin plus extended-release dipyridamole, 4,7% dengan extended-release dipyridamole saja, dan 4,5% dengan placebo. Karenanya, meski pendarahan tetap merupakan kekhawatiran utama dengan kombinasi aspirin, penambahan xtended-release dipyridamole tampak tidak meningkatkan kejadian pendarahan secara signifikan, pada peneitian ESPS-2.

Extended-release dipyridamole sendiri dihubungkan dengan sakit kepala dan diare dalam penelitian ini. Sakit kepala terutama dihubungkan dengan keluarnya beberapa pasien dari penelitian. Sementara angka henti obat pada kelompok placebo dan aspirin monoterapi adalah 22%. Pada kelompok yang menggunakan  extended-release dipyridamole saja atau sebagai bagian dari kombinasi, sebesar 29%.

Pada pasien yang menggunakan extended-release dipyridamole saja dan mereka yang menggunakan terapi kombinasi, 27% dan 28% pasien berhenti berobat, yang sebagian besar karena sakit kepala, dibandingkan 11% dan 8% pasien dalam kelompok placebo dan aspirin monoterapi. Secara keseluruhan, 37% pasien menggunakan extended-release dipyridamole saja dan 38% menggunakan aspirin plus extended-release dipyridamole, mengalami sakit kepala.

Suatu analisa post hoc dari data ESPS-2 melihat efikasi aspirin plus extended-release dipyridamole untuk pencegahan stroke, pada pasien berisiko tinggi. Ketika pasien distratifikasi menjadi kelompok-kelopok risiko menggunakan skor risiko stroke Framingham, efikasi yang lebih besar ditemukan untuk beberapa sub kelompok. Termasuk pasien berusia lebih muda dari 70 tahun, mereka yang merokok, dan mereka dengan hipertensi, menderita penyakit kardiovaskuler sebelumnya atau infark miokard, stroke atau TIA sebelumnya.

ESPRIT

ESPRIT adalah penelitian besar kedua menggunakan aspirin plus extended-release dipyridamole vs. aspirin, untuk pencegahan stroke. Dalam penelitian terkontrol 2739 pasien yang pernah mengalami TIA atau stroke ringan dalam 6 bulan sebelumnnya, secara acak diberikan aspirin (30-325 mg/hari) dengan atau tanpa dipyridamole (200 mg 2x sehari). Follow-up dilakukan selama 3,5 tahun.

Hasil-hasil ESPRIT mengomfirmasikan temuan-temuan ESPS-2, menunjukkan manfaat signifikan dari terapi kombinasi dibanding aspirin saja. Endpoin primer berupa kematian akibat gangguan vaskuler, stroke non fatal, infark miokard non fatal atau kompliksi perdarahan mayor terjadi pada 13% pasien yang menggunakan aspirin plus dipyridamole (83%), di antaranya menggunakan sediaan extended-release) vs. 16% yang menggunakan aspirin. Hazard ratio adalah 0,80 (95% CI 0,66-0,98) untuk 20% RRR. Rasio risiko secara keseluruhan untuk endpoint kematian vaskuler, stroke atau infark miokard adalah 0,82 (95% CI 0,74-0,91).

Sejumlah besar pasien menghentikan pengobatan karena efek samping. Terutama sakit kepala pada mereka yang menggunakan dipyridamole (34% vs. 13% pada kelompok dipyridamole-plus-aspirin dan aspirin saja, secara berurutan). Hasil-hasil ini konsisten dengan hasil-hasil ESPS-2. Pasien yang ditangani dengan aspirin plus dipyridamole memiliki komplikasi pendarahan mayor yang lebih sedikit, daripada yang ditangani dengan aspirin. Sementara komplikasi pendarahan ringan, terjadi dalam jumlah yang sama pada kedua kelompok.

Faktor Risiko Lain

Untuk mencegah terjadinya stroke atau TIA di masa datang, tidak cukup hanya mengandalkan terapi antiplatelet. Perlu diperhatian faktor risiko TIA lainnya, seperti penyakit jantung hipertensi dan diabetes. Menurunkan tekanan darah dengan mengubah pola makan dan menggunakan obat-obatan penurun tekanan darah dan menggunakan statin untuk menurunkan kadar kolesterol, terbukti dapat mengoptimalkan pengobatan daripada hanya menggunakan terapi antiplatelet saja.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.