Otoimunitas pada Dermatitis Atopik | ethicaldigest

Otoimunitas pada Dermatitis Atopik

Munculnya dermatitis atopik (DA) umumnya ditandai 2 fase: fase awal dengan lesi akut, didominasi oleh sitokin T helper cell type 2 (Th2). Fase kedua, didominasi Th1 yang dihubungkan dengan lesi DA eksim kronik. Berdasarkan hal ini, DA berbeda dari manifestasi alergi akut lainnya, karena DA adalah campuran reaksi hipersensitifitas menyerupai tipe IV dan tipe I. Respon Th1 dihubungkan dengan dominansi interferon g dan IL-2, sementara respon imun Th2 dihubungkan dengan dominansi IL-4, IL-5, dan IL-13.

Pasien DA sering memiliki kadar IgE serum yang tinggi, dan sensitif terhadap berbagai alergen di lingkungan. Tetapi, ada data bahwa eksaserbasi penyakit dapat muncul meski tidak ada paparan alergen lingkungan.

Temuan mengenai kesamaan antara alergen eksogen dan protein manusia (human protein) dan terjadinya otoreaktifitas IgE, menuntut dilakukannya penelitian ulang hasil observasi yang menyatakan bahwa penderita alergi tertentu menunjukkan reaktivitas terhadap protein manusia. Setelah temuan prolifin, kelompok lain mencoba meneliti reaktivitas silang IgE, antara antigen eksogen dan endogen. Pada saat bersamaan, sebagian besar pasien DA memperlihatkan otoreaktivitas IgE. Terlebih lagi, terlihat bahwa kadar otoantibodi IgE, memiliki hubungan dengan severitas penyakit atopik kronis.

Sejauh ini, tidak mungkin mengidentifikasi otoantigen yang dibentuk IgE karena pasien yang menderita atopi berat, memperlihatkan otoreaktivitas terhadap berbagai otoantigen. Terlebih lagi, beberapa otoantigen tersebut telah diidentifikasi dengan kloning DNA komplementer, dan diekspresi sebagai otoantigen rekombinan.

Alergen Eksogen dan Protein Manusia

Analisis molekuler alergen lingkungan menunjukkan kesamaan struktural dan fungsional antara eksogen, alergen lingkungan dan protein manusia. Otoreaktivitas yang dimediasi sel dan humoral terhadap protein manusia yang reaktif silang telah dibuktikan pada profilin, protein pengikat actin. Terlihat, antibodi IgE dari penderita alergi mengikat pada profilin manusia, dan profilin manusia menginduksi pelepasan histamin dari basofil darah pada penderita alergi profilin. Beberapa tahun kemudian, terlihat bahwa manganese superoxide dismutase (MnSOD), enzim yang mengkatalisasi dismutasi radikal superoksida, protein ribosom P3 dan cyclophilin dapat mengikat antibodi IgE dari sera pasien yang tersentisisasi terhadap alergen dari jamur, Aspergillus fumigatus.

MnSOD manusia dan A. fumigatus serta protein ribosomal P2, menginduksi proliferasi sel-sel mononuklear darah periferal pada individu yang alergi A. fumigatus. Terlebih lagi, rekombinan MnSOD manusia, protein P2 dan cyclophilin B menyebabkan reaksi kulit tipe immediate, pada pasien yang tersensitisasi terhadap protein jamur homolog.

Temuan-temuan berikutnya menunjukkan, homologi sekuen antara alergen eksogen dan protein manusia homolog berperan dalam reaktivitas silang. Akan tetapi, kesamaan dalam struktur tanpa kemiripan alur (misalnya mimikri molekuler), juga dapat bertanggungjawab atas reaktivitas silang. Meski telah dilakukan observasi pada reaktivitas silang, tidak cukup jelas apakah reaktivitas silang IgE antara alergen lingkungan dan protein manusia merupakan fenomenon murni, atau berhubungan dengan manifestasi penyakit tertentu.

Karakterisasi Otoantigen IgE-reaktif

Untuk menjelajahi kemungkinan relevansi otoreaktivitas IgE, dilakukan pencarian sistematis otoantibodi IgE untuk pasien yang menderita berbagai manifestasi penyakit yang dimediasi imunologi (DA, alergi, rinokonjungtivis, urtikaria, penyakit otoimun). Studi baru menunjukkan, otoreaktivitas IgE sering terjadi pada pasien yang menderita atopi kronik, misalnya DA. Studi terbaru menguatkan temuan ini. Untuk mengungkapkan sifat alamiah otoantigen IgE, kemudian dilakukan pendekatan sistemik. Menggunakan serum otontibodi IgE dari pasien DA, pengkode DNA komplementer untuk otoantigen IgE-reaktif diisolasi dari librari DNA komplementer, yang diekspresikan pada manusia dan dikarakterisasi lebih jauh.

Saat ini, terdapat 5 otoalergen IgE yang telah dijelaskan dengan kloning: (1) Otoalergen yang ditunjukkan Hom s 1, diekspresi sangat banyak pada epidermis dan pada organ target atopi lain (paru, aluran cerna). Hom s 1 memperlihatkan identitas sekuensi yang hampir lengkap dengan SART-1, otoantigen yang dikenali oleh sel T sitotoksik pada pasien yang menderita kanker esophageal squamous. (2) Hom s 2 adalah rantai α dari nascent polypeptide-associated complex (α-NAC) manusia.

Sama dengan chaperonin, Hom s 2 terlibat dalam mengatur dan translokasi protein intraseluler. Juga dapat bekerja sebagai koaktivator transkripsional. Alfa-NAC adalah protein thermostable yang menginduksi respon limfoproliferatif spesifik pada sel-sel mononuklear darah perifer pasien DA yang tersensitisasi. (3) Hom s 3, BCL7B, adalah suatu onkogen possible. (4) Hom s 4 sejauh ini adalah protein tidak terdefinisi yang mengandung domain pengikat  kalsium dalam sekuensinya. (5) Hom s 5 membentuk porsi pusat dari human cytokeratin manusia II.

Semua otoalergen ini adalah protein intraseluler, yang diekspresi dalam berbagai jaringan dan tipe sel, dan memiliki fungsi biologis penting. Pertanyaan apakah otoantigen intraseluler dapat berkontribusi terhadap penyakit, dijawab dengan penelitian yang mencari adanya kompleks imun otoalergen IgE dalam sera penderita DA. Kenyataannya, beberapa otoantigen IgE (Hom s 1, Hom s 3) dideteksi dalam bentuk kompleks imun IgE yang bersirkulasi dalam sera pasien yang tersensitisasi. Temuan berikutnya mengindikasikan, kompleks otoalergen IgE yang bersirkulasi dapat mencapai organ target atopi dan mengikat melalui reseptor Fcε pada sel-sel efektor dan sel penginduksi atopi, dan menginduksi reaksi alergi pada tempat-tempat yang jauh dari tempat mereka dilepaskan.

Otoimunitas IgE dan Eksaserbasi AD

Pasien DA dengan otoantibodi IgE, cenderung mengalami manifestasi pada kulit yang lebih parah, dibandingkan pasien tanpa otoantibodi IgE. Otoreaktivitas IgE meningkat ketika gejala-gejala pada kulit memburuk, sebagai respon kontak terhadap alergen dari lingkungan. Selama eksaserbasi manifestasi kulit, level otoantibodi IgE meningkat tajam.

Reduksi dari reaktivitas antibodi IgE pada protein manusia diobservasi pada pasien DA, selama pengobatan cyclosporine A sistemik. Perbaikan lesi kulit dihubungkan dengan reduksi otoreaktivitas IgE. Ketika gejala kulit memburuk selama kontak dengan alergen eksogen, otoreaktivitas IgE meningkat. Semua temuan baru ini mengindikasikan, otoreaktivitas IgE dapat menjadi parameter diagnostik untuk inflamasi atopik kronik.

Kontribusi Otoreaktivitas IgE

Setidaknya, ada 2 kemungkinan patomekanisme yang bergantung pada otoreaktivitas IgE. Pertama, kemungkinan otoalergen menghubungkan silang otoantibodi IgE yang terikat sel efektor dan menyebabkan gejala alergi secara cepat, dengan pelepasan mediator anafilaktogenik. Dukungan untuk ide ini datang dari temuan bahwa antigen IgE, menyebabkan pelepasan histamin dari basofil dan menginduksi reaksi kulit.

Dalam konteks ini, juga telah diteliti apakah otoantigen IgE dapat dihubungkan dengan faktor pelepasan histamin yang bergantung IgE. Pelepasan histamin yang tidak bergantung IgE, merupakan karakter sera dari pasien atopik untuk mengaktifkan basofil tanpa allergen lain. Karenanya, muncul spekulasi, kalau hal itu disebabkan kompleks imun yang ditemukan antara IgE dan otoalergen. Tetapi, outcome dari studi terbaru menunjukkan bahwa otoreaktivitas dan aktivitas pelepasan histamin yang begantung IgE, merupakan fenomena yang jauh berbeda dan tidak berhubungan satu dengan lainnya.

Kemungkinan kedua, bagaimana otoreaktivitas dan otoantigen IgE dapat berkontribusi pada penyakit adalah aktivasi otoreaktif sel T. Di satu sisi, sel T otoreaktif dapat diaktivasi melalui presentasi otoalergen, yang dimediasi antibodi IgE oleh sel-sel dendritik atau monosit. Alternatifnya, adalah mungkin bahwa otoantigen IgE mengaktifkan sel T melalui mekanisme yang tidak bergantung IgE. Adanya sel T yang mengenali otoantigen IgE, tentu saja telah tampak pada pasien atopik.

Kemungkinan lain untuk meneliti relevansi otoreaktivitas patologis adalah dengan melakukan penelitian pada binatang. Kriteria Rose menyatakan, otoreaktivitas adalah relevansi patogenik jika kondisi berikut ini dapat dipenuhi: adanya trasfer antibodi patogenik atau sel T patogenik; reproduksi penyakit otoimun pada model binatang, dengan melakukan imunisasi otoantigen dan mendiagnosa penyakit otoimun berdasar  petunjuk klinis.

Baru-baru ini, terlihat bahwa sensitisasi tikus dengan mencoba mempertahankan otoantigen IgE, α-NAC terinduksi dengan cepat, sebagaimana manifestasi kronis atopi pada murin. Tikus yang diimunisasi dengan α-NAC murin atau manusia menunjukkan otoreaktivitas IgE, reaksi kulit tipe cepat yang bergantung IgE dan gejala asma. Yang menarik, tikus yang mengalami otosesitisasi mengalami otoreaktivitas pola campuran Th2 dan Th1, seperti yang diobservasi pada pasien yang memiliki otoantibodi dan yang menderita atopi kronik dan berat. Studi berikutnya menunjukkan, otosensitisasi IgE dapat menyebabkan penyakit pada model hewan.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.