Mutasi Genetik Pada Thalassemia | ethicaldigest

Mutasi Genetik Pada Thalassemia

Hemoglobin (Hb) merupakan unsur utama sel darah merah, yang berperan penting dalam pengangkutan oksigen dari paru–paru ke seluruh tubuh dan pengangkutan karbondioksida dari jaringan ke paru–paru untuk dibuang. Molekul Hb terdiri dari 4 gugus haem yang mengikat Fe++. Keempat gugus haem tersebut berikatan dengan 2 pasang rantai globin, yang terdiri dari 2 rantai globin α dan 2 rantai globin non- α.

Jenis hemoglobin pada orang dewasa normal, terdiri dari HbA yang merupakan hemoglobin utama (>95%; mengandung 2 rantai globin α dan 2 rantai globin β [α2 β2]), HbF (<1%; α2 γ2) dan HbA2 (2,5 – 3,5%; α2 δ2). Pada bayi baru lahir, komponen utamanya adalah HbF. Sedangkan hemoglobin embrional adalah Hb Gowers 1 (ζ2ε2), Hb Gowers 2 (α2ε2) dan Hb Portland (ζ2γ2). Hemoglobin abnormal antara lain Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4).

 

Thalassemia Sebagai Hemoglobinopati

Hemoglobinopati merupakan terminologi kelainan genetik hemoglobin. Kelainan ini dapat mengakibatkan berkurangnya produksi hemoglobin (kuantitatif), dikenal dengan thalassemia. Atau kelainan struktur hemoglobin (kualitatif), disebut sebagai hemoglobin varian. Hemoglobin varian ada yang disertai penurunan produksi hemoglobin, seperti HbE dan Hb Malay, sehingga timbul gejala thalassemia. Namun, seringkali tidak menimbulkan gejala. Sebagai hemoglobinopati, thalassemia diturunkan secara otosomal resesif menurut hukum Mendel, dari orangtua kepada anak-anaknya.

 

Patofisiologi dan Mutasi Gen

Pasien thalassemia akan mewarisi gangguan sintesis Hb, yang timbul dari perubahan dalam tingkat produksi rantai globin. Dengan menurunnya tingkat produksi rantai globin tertentu atau rantai (a, b, g dan d), akan terjadi hambatan sintesa Hb dan menciptakan ketidakseimbangan dengan rantai globin lain yang biasanya diproduksi.

Karena 2 jenis rantai (a dan non-a) berpasangan satu dengan lainnya pada rasio 1:1 untuk membentuk normal Hbs, kelebihan salah satunya akan terakumulasi dalam sel sebagai sebuah produk yang tidak stabil, menyebabkan penghancuran sel. Ketidakseimbangan ini merupakan ciri khas dari semua bentuk thalassemia. Untuk alasan ini, kebanyakan dari thalassemia tidak dianggap homoglobonopati, karena rantai globin normal dalam struktur dan kelainanya hanya pada produksi rantai normal.

Rantai globin merupakan suatu protein, yang sintesisnya dikendalikan oleh gen tertentu. Produksi dan sintesis hemoglobin dikontrol oleh sejumlah gen. Yaitu gen a pada kromosom 16 serta gen b, g dan d pada kromosom 11. Kluster gen globin-α, secara berurutan mulai dari 5’ sampai 3’, yaitu gen 5’-ζ2-ψζ1-αψ2-αψ1-α2-α1-θ1-3’. Sebaliknya, kluster gen globin-β terdiri dari gen 5’-ε-Gγ-Aγ- ψβ-δ-β-3’.       

Patogenesis dan patofisiologis dari thalassemia, dimulai dari mutasi gen globin. Menurut Dr. dr. Pustika Amalia SpA (K) dari Divisi Hematologi-Onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM, Jakarta, gangguan gen dapat berupa perubahan tangan pasangan basa (point mutation), atau adanya gen yang hilang (deletion). Meski abnormalitas dapat terjadi pada setiap gen yang menyandi sintesis rantai polipeptid globin, namun yang mempunyai arti klinis hanya gen-β dan gen-α.

Derajat ketidakseimbangan rantai globin ditentukan oleh derajat atau jenis mutasi dari gen a atau b. Beta0 (bo) menunjukkan tidak adanya produksi globin b sama sekali. Beta+ (b+) menunjukkan berkurangnya produksi globin b (kira-kira 10%). Sedangkan b++ produksi globin b sangat ringan.

Menurut Dr. Pustika Amalia, mutasi dapat berupa kombinasi. Misalnya, pada thalassemia b mayor juga bisa terjadi mutasi pada rantai a. Akibatnya, ketidakseimbangan antara kedua rantai globin tersebut berkurang, sehingga menghasilkan bentuk atau gejala klinis yang lebih ringan. Selain itu, pada thalassemia mayor bisa disertai mutasi pada gen, yang menyandi produksi rantai g. Globin ini akan berikatan dengan rantai a, membentuk Hb fetal yang tinggi. “Hal ini akan mengurangi keparahan gejala klinis, karena berkurangnya ketidakseimbangan antara globin a dan b,” katanya.

 Hingga saat ini, sudah ditemukan lebih dari 200 mutasi gen yang berbeda yang menyebabkan gangguan fungsi gen b. Menurut Dr. Pustika Amalia, mutasi gen yang paling banyak ditemukan di Indonesia adalah mutasi pada IVs1-nt5 dan IVS1-nt1, yang menghasilkan menifestasi klinis yang berat.

Akibat adanya gangguan gen tersebut, terdapat kelebihan rantai globin karena tidak memiliki pasangan dalam proses pembentukan HbA. Kelebihan rantai globin yang tidak terpakai, akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan eritropoesis inefektif, ukuran eritrosit mengecil, peningkatan hemolisis, usia eritrosit memendek dan akhirnya anemia.

 

Klasifikasi       

Secara molekuler, thalassemia dibedakan atas thalasemia alfa dan beta. Sedangkan secara klinis, dibedakan atas thalasemia mayor dan minor. Karena ada 2 pasang gen-α, dalam pewarisannya akan terjadi kombinasi gen yang sangat bervariasi. Adanya kelainan gen-α lebih kompleks, dibandingan dengan kelainan gen-β yang hanya terdapat satu pasang. Gangguan pada sintesis rantai-α, dikenal dengan penyakit thalassemia-α. Sedangkan gangguan pada sintesis rantai-β, disebut thalassemia-β.

Permasalahan thalassemia akan muncul, jika thalassemia trait (carier) kawin dengan sesamanya sehingga 25% dari keturunannya menurunkan thalassemia mayor, 50% kemungkinan anak mereka menderita thalassemia trait dan hanya 25% anak mempunyai darah normal.

 

Prevalensi

Di dunia, diperkirakan 15 juta orang mengalami thalassemia, yang bisa tampak secara klinik. Menurut informasi terbaru, di India pembawa thalassemia jumlahnya mencapai 30 juta. Dari sini dapat dipastikan bahwa thalassemia merupakan salah satu kelainan genetik yang paling umum dijumpai pada manusia, di hampir setiap etnik di semua negara di dunia.

Beberapa jenis thalassemia lebih sering terjadi pada wilayah tertentu di dunia. Thalassemia beta jauh lebih umum dijumpai di Mediterania, seperti Yunani, Italia dan Spanyol. Kepulauan di Mediteriania seperti Siprus, Sardinia, dan Malta memiliki insiden yang cukup tinggi dari severe thalassemia beta. Di sana hal ini bahkan merupakan rmasalah kesehatan masyarakat yang utama.

Sebagai contoh, di Siprus 1 dari 7 orang merupakan pembawa gen thalassemia, sehingga dimungkinkan pada setiap 49 pernikahan terdapat 1 pasangan yang menikah dengan sesama pembawa thalassemia. Nantinya,  pada setiap 158 kelahiran akan terdapat 1 bayi dengan beta thalassemia mayor. Upaya pencegahan mulai diterapkan dan ditegakkan oleh otoritas kesehatan masyarakat setempat dan hasilnya efektif.

 “Mungkin hal ini perlu dilakukan oleh pemerintah kita, untuk mencegah lahirnya bayi dengan thalassemia mayor. Menikah merupakan hak setiap warga negara. Tapi dampak ke belakang jharus kita perhatikan,” ujar Dr. Pustika Amalia. Thalassemia beta juga sering dijumpai di Afrika Utara, Timur Tengah, India dan Eropa Timur. Sebaliknya, thalassemia alpha lebih umum di Asia Tenggara, India, Timur Tengah dan Afrika.

 

Mortalias dan Morbiditas

Thalassemia alpha mayor merupakan mortal disease, dan hampir mempengaruhi janin yang dilahirkan dengan hydrop fetalis, sebagai akibat dari anemia berat. Beberapa laporan menunjukkan, bayi baru lahir dengan thalassemia alpha mayor, yang selamat setelah mendapatkan transfuse darah intrauterine, memerlukan perawatan medis yang luas sesudahnya. Termasuk transfuse darah yang dilakukan secara teratur dan terapi khalesi, yang mirip dengan pasien thalassemia β mayor. Morbiditas dan mortalitas tetap tinggi pada pasien ini.

Pada pasien dengan thalassemia beta, morbiditas dan mortalitas sangat tergantung dari tingkat keparahan penyakit dan bagimana kualitas penanganan yang dilakukan. Pada thalasemia beta, kondisinya akan menjadi sangat parah jika pasien tidak diberi pengobatan. Gagal jantung akibat anemia berat atau overload besi, merupakan penyebab kematian yang umum dijumpai pada pasien. Gangguan pada hati, infeksi fulminan atau komplikasi lain, dapat dipicu dari penyakit ini atau dari perlakuan pengobatan.

 

Seks dan umur

Baik pria mau pun wanita memiliki risiko yang sama untuk terjadinya thalassemia. Meski sifat thalassemia diwariskan, usia saat onset gejala sangat berfariasi dan signifikan. Pada thalassemia alpha, kelainan klinis pada pasien ditunjukkan dengan kasus yang berat, juga terdapat temuan hematologi sebagai pembawa sifat yang jelas saat lahir. Terjadi hipokromia dan microcytosis pada neonates.

Keparahan dari gejala thalasemia beta, mungkin tidak dapat terlihat  jelas sampai paruh kedua tahun pertama kehidupan. Sampai saat itu, produksi rantai globin y dan penggabungannya ke dalam Hb janin, bisa mengaburkan kondisinya.

Bentuk yang lebih ringan pada thalassemia, juga sering diketemukan secara kebetulan dari berbagai usia. Banyak pasien dengan thalassemia beta-homozigot (seperti; hypochromasia, microcytosis, elektroforesis negative untuk HbA, bukti bahwa kedua orangtua terkena), mungkin tidak menunjukkan gejala yang signifikan. Atau, terjadinya anemia setelah beberapa tahun. Kondisi pasien tersebut dikategorikan sebagai thalassemia beta-intermedia.  Kondisi semacam ini umumnya terjadi ketika pasien memiliki bentuk mutasi gen yang lebih ringan, seperti perpaduan heterozygote untuk β+ dan β-0 thalassemia. Atau ia memiliki heterosigositas senyawa lainnya.  Gejala klinis yang didapati pada pasien adalah;

  1. Thalasemia Alfa;
    - Thalasemia alfa 1 dan 2 bersifat asimptomatik, adanya penyakit HbH seperti ikterik, hepatosplenomegali, ulkus pedis, batu empedu, dan defisiensi folat
    - Hb Barts; IUFD atau stillbrith
  2. Thalasemia beta;
    - Mayor ditandai dengan; anemia berat, progresif splenomegali
    - Minor/trait; asimptimatik

 

Thalassemia Alfa

Pada thalassemia αlfa, terjadi penurunan sintesis dari rantai α-globulin. Kelainan ini, berkaitan dengan delesi pada kromosom 16. Akibat dari berkurangnya sintesis rantai α, akan banyak terdapat rantai β dan γ yang tidak berpasangan dengan rantai α. Hal ini dapat mengakibatkan terbentuknya tetramer dari rantai β, yang disebut HbH dan tetramer dari rantai γ yang disebut Hb Barts. Berdasarkan delesi yang terjadi, thalassemia α dapat dikelompokkan menjadi:

  • - Delesi pada 4 rantai α

Delesi ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya, terdapat banyak Hb Barts. Gejalanya dapat berupa ikterus, pembesaran hati dan limpa dan janin yang sangat anemis. Biasanya, bayi yang mengalami kelainan ini akan meninggal beberapa jam setelah kelahirannya. Bisa juga janin meninggal saat masih dalam kandungan, pada minggu ke 36-40. Bila dilakukan pemeriksaan seperti dengan elektroforesis, akan didapatkan kadar Hb adalah 80-90% Hb Barts, tidak ada HbA maupun HbF.

  • - Delesi pada 3 rantai α:

Dikenal juga sebagai HbH disease, yang umumnya disertai anemia hipokromik mikrositer. Dengan banyak terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami presipitasi dalam eritrosit, sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan. Jika dilakukan pemeriksaan mikroskopis, dapat dijumpai adanya Heinz Bodies.

  • - Delesi pada 2 rantai α:

Umumnya, pada delesi ini juga dijumpai anemia  hipokromik mikrositer ringan. Akan terjadi penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH. Orang dengan delesi pada 2 rantai α, mungkin bisa menjadi carier.

  • - Delesi pada 1 rantai α:

Disebut sebagai silent carrier, karena tiga lokus globin yang ada masih bisa menjalankan fungsi normal.

 

Thalassemia Beta

Thalassemia β melibatkan 2 gen dalam pembentukan β globin, yang merupakan bagian dari hemoglobin. Thalassemia β terjadi, ketika satu atau kedua gen mengalami variasi. Berdasarkan tingkat keparahannya, thalassemia β dikelompokkan menjadi:

  • - Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thalassemia β minor (trait). Pada thalassemia trait, terjadi peningkatan HbA2, HbF atau keduanya. Hal ini karena pada thalassemia, terjadi penurunan sintesis rantai β sehingga banyak terbentuk rantai α bebas. Akibatnya, terjadi peningkatan penggunaan rantai δ dan atau γ, oleh kelebihan rantai α yang tidak memiliki pasangan tersebut. Dari pemeriksaan darah perifer, umumnya menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis. Karena kerusakannya bersifat ringan, umumnya penderita thalassemia minor tidak mengalami masalah kesehatan. Penderita hanya mengalami gejala anemia ringan yang ditandai dengan lesu, kurang nafsu makan, sering terkena infeksi, dsb.
  • - Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (thalassemia β intermedia atau anemia Cooley’s ringan). Atau anemia yang berat (thalassemia β mayor, atau anemia Cooley’s). Rentang keparahan klinis thalassemia intermedia cukup lebar. Bisa dari anemia sedang hingga berat, juga bisa menimbulkan masalah lain, seperti deformitas tulang dan pembengkakkan limpa. Sedangkan karakteristik thalassemia mayor, adalah anemia berat dengan ketergantungan transfusi darah, splenomegali masif, deformitas tulang dan pertumbuhan lambat. Pada pemeriksaan darah tepi menunjukkan, hipokromia dan mikrositosis berat, fragmentasi eritrosit, hipokromik makrosit, polikromasia dan pada beberapa kasus ditemuakn leukosit immatur.

 

Sindrom thalassemia (HbE dan Hb Malay) merupakan thalassemia β, yang berkaitan dengan varian struktural rantai β. Secara klinis, keparahan sindrom thalassemia bervariasi. Mulai dari seringan thalassemia intermedia, hingga seberat thalassemia mayor.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.