MintoRemodeling matriks ekstraseluler adalah proses kerja sama multi tahap, yang melibatkan degradasi terlokalisasi dari komponen komponen matriks yang ada, diikuti penyusunan ulang sitoskeletal, translokasi sel dan deposisi komponen-komponen matriksekstraseluler baru.
Walau tiap-tiap tahap ini dikontrol oleh berbagaivariasi mekanisme molekuler, tahap awal bergantung pada keberadaanproteinase yang dapat memicu degradasi makromolekul matriks. Enzim initerdiri atas famili gen matriks metalloproteinase (MMP) (Uitto, 2008).
Matriks metalloproteinase (MMP) adalah suatu zinc-dependent endopeptidase yang berkaitan dengan turn over matriks ekstraseluler,penyembuhan luka, angiogenesis dan kanker. Sejumlah MMP mampu menimbulkan degradasi kolagen tipe I, antara lain MMP-1, MMP-8,MMP13, MMP-14, MMP-15, dan MMP-16. Namun, pada kulit, hanyaMMP-1 yang paling banyak dipicu pembentukannya oleh pajanan sinarUV, dan yang paling bertanggung jawab terhadap pemecahan kolagenakibat paparan sinar matahari (Uitto, 2008).
Kolagenase interstisial (MMP-1) adalah enzim pertama yang ditemukan dari famili MMP, dan didefinisikan menurut kemampuannya dalam menguraikan kolagen triple-helix, yang resistan terhadap sebagian besar protease. Kolagenase kulit manusia awalnya diisolasi dalam bentuk aktif dari medium kultur explant kulit. Selanjutnya sebagai proenzim dari kultur fibroblas selapis. Banyak tipe sel lainnya, termasuk keratinosit, sel sinovial dan monosit-makrofag, yang mengekspresikan sebagai enzim yang identik. Kolagenase interstisial, seperti halnya MMP lainnya, mengandung zink intrinsik di tempat aktif dan membutuhkan kalsium untuk aktivitas dan termostabilisasinya.
Kolagenase ini memicu kejadian proteolitik yang menyebabkan degradasi kolagen dan pergantian matriks ekstraseluler secara keseluruhan (Brennan, 2003). MMP-1 akan meningkat sesuai dengan bertambahnya usia, sebagai akibat fragmentasi serat kolagen dan disorganisasi susunan serat kolagen pada dermis (Seltzer & Eisen, 2008; Fisher, et al., 2009).
Matriks metalloproteinase dapat segera timbul hanya dengan dosis minimal sinar UV, yaitu di bawah dosis yang dibutuhkan untuk menimbulkan eritema. Ada hubungan dosis dan respon yang ditimbulkan, antara paparan UV dan induksi MMP. Paparan terhadap sinar UV yang tidak cukup untuk menimbulkan sunburn, dapat memfasilitasi terjadinya degradasi kolagen dan pada akhirnya dapat menimbulkan photo aging.
Paparan minimal yang berulang dengan dosis yang setara dengan 5-15 menit paparan matahari pada tengah hari, cukup untuk meningkatkan tingkat MMP (Berneburg, et al., 2000; Rabe, et al., 2006).
Kolagen
Menurut dr. Rachel, peranan fisiologis dari serat-serat kolagen di kulit adalah untuk memberikan sifat regang dan elastis dari kulit. Serat-serat kolagen dapat membentuk matriks ekstraselular, yang terdiri atas 90 persen berat dermis. Massa kolagen di dermis diendapkan sebagai gumpalangumpalan besar serat, yang terorientasi secara teratur dari komponen fibril-fibril yang tersusun secara paralel. Hal ini dapat menghasilkan bentuk lurik-lurik melintang, dan dapat dilihat dengan mikroskop elektron.
Lurik-lurik melintang yang paling menonjol tampak sebagai rangkaian jaringan, dengan jarak antara jaringan 70nm (Uitto, et al, 2008). Prototipe dari kolagen adalah kolagen tipe I, yaitu kolagen yang paling banyak di dermis dan pada sebagian besar jaringan ikat lainnya. Molekul kolagen tipe I mempunyai massa molekul sekitar 290kd, terdiri atas tiga rantai polipeptida yang masing-masingnya sekitar 94kd.
Ketiga polipeptida ini dikenal sebagai rantai α, yang bergulung mengelilingi satu dengan lainnya seperti untaian tali, sehingga monomer kolagen mempunyai struktur triple helix. Konformasi ini memberikan bentuk yang kaku seperti balok terhadap molekul, dengan ukuran sekitar 1,5 x 300nm (Uitto, et al., 2008).
Selama tahap awal ekspresi gen, keseluruhan gen ditranskripsikan ke dalam prekursor mRNA dengan berat molekul tinggi. Ini merupakan salinan pelengkap dari untaian penyandian DNA helikal ganda. Prekursor mRNA mengalami modifikasi pascatranskripsi, seperti caping dan polyadenylasi dan intron yang dihilangkan dengan penyambungan. Ini dilakukan untuk menghasilkan rangkaian pengkodean linier yang tidak terputus, dengan 5’ dan 3’ daerah pengapit yang tidak ditranslasikan. Kemudian, mRNA yang sudah matur dipindahkan ke dalam sitoplasma dan ditranslasikan dalam sel-sel, seperti fibroblas dermal, menjadi polipeptida yang bersesuaian (Millyharju & Kivirikko, 2004).
Dalam kondisi fisiologis molekul kolagen pembentuk-fibril terangkai secara spontan, menjadi serat yang tidak dapat larut. Temuan ini menimbulkan masalah karena sulit untuk melihat, bagaimana molekul kolagen bisa disintesis di dalam sel, kemudian disekresikan ke dalam ruang ekstraselular tanpa rangkaian molekul prematur dalam serat yang tidak dapat larut. Solusi untuk masalah ini telah ditemukan dengan pembuktian bahwa kolagen awalnya disintesis sebagai prekursor molekul yang besar, yaitu prokolagen yang larut dalam kondisi yang fisiologis (Uitto, 2008).
Setelah sekresi ke dalam ruang ekstraseluler, molekul-molekul prokolagen dikonversi (diubah) menjadi kolagen dengan proteolisis terbatas, untuk yang menghilangkan peptida ekstensi pada molekul. Konversi prokolagen tipe I menjadi kolagen dikatalisasi oleh dua enzim spesifik, yaitu prokolagen N-proteinase dan prokolagen C-proteinase.
Masing-masing secara terpisah menghilangkan ekstensi terminal-amino dan ekstensi terminal-karboksil (Uitto, 2008). Akumulasi kolagen dalam jaringan bisa dikontrol pada beberapa tingkatan biosintesis dan degradasi. Beberapa pengamatan menunjukkan bahwa mekanisme kontrol yang penting bertindak pada tingkat pembentukan mRNA, melalui regulasi aktivitas transkripsi ekspresi gen.
Regulasi transkripsi atas ekspresi gen kolagen melibatkan elemen cisacting dan faktor trans-acting. Elemen cis-acting adalah rangkaian nukleotida di daerah promotor gen, yang berfungsi sebagai tempat pengikatan untuk protein seluler trans-acting, yang dapat membuat regulasi naik atau regulasi turun sebagai aktivitas promotor transkripsi.
Beberapa faktor trans-acting adalah reseptor nukleus, seperti reseptor asam retinoat (RAR dan RXR) yang berbentuk kompleks dengan ligand (retinoid) dan kemudian mengikat diri pada elemen responsif asam retinoat (RARE) pada gen target. Retinoid, seperti asam retinoat all trans, memodulasi ekspresi gen kolagen tipe I, baik secara in vitro maupun in vivo. Salah satu modulator paling kuat atas ekspresi gen jaringan ikat adalah faktor pertumbuhan transformasi-β (TGF-β), yaitu anggota dari famili faktor-faktor pertumbuhan yang meregulasi naiknya ekspresi beberapa gen protein matriks ekstraseluler, termasuk yang menyandikan kolagen tipe I, III, IV, V, VI dan VII (Choi, 2009).
Penelitiaan pada tikus berbulu jarang (hairless mice) menunjukan, sinar UVB energi rendah (50-300mJ/cm2) berulang-ulang dapat memacu sintesis serabut elastin di sekitar folikel rambut dan kelenjar sebasea. Dapat menyebabkan keriput yang menetap pada kulit tikus, meskipun penyinaran telah dihentikan, dan dapat menurunkan sintesis kolagen baru pada keriput yang timbul.
Temuan tersebut diperkuat dengan eksperimen pada kulit organotipik, pada biakan organ pengganti dermis dan biakan organ pengganti kulit, yang menunjukan bahwa pajanan UVB dapat merusak fibroblas dan keratinosit, serta merusak susunan serabut kolagen. Hal serupa dijumpai pada pengamatan klinis, yang menunjukan bahwa timbunan kolagen pada kulit punggung pergelangan tangan yang terpajan sinar matahari dapat menurun drastis, dibandingkan dengan kulit bokong yang tertutup pakaian pada individu yang sama. Hal serupa ditemukan oleh Chung, et al., (2001) yang mengamati ekspresi mRNA prokolagen tipe I pada kulit bokong dan kulit lengan bawah yang terpajan sinar matahari, baik pada orang berusia lanjut maupun pada penderita berusia muda.
Sigit
