SigitPada penelitian lain, Osterborg dan rekan menyelidiki efek EPO pada pasien anemia berat dengan leukemia limfositik kronis (n = 126), limfoma non Hodgkin tingkat rendah (n = 106) dan multiple myeloma (n = 117). Harapan hidup bebas transfusi darah (p = 0.0012) dan harapan hidup bebas anemia berat dan transfusi (p = 0.0001), angka respon (p < 0.0001) dan kaulitas hidup (p < 0.05), secara signifikan lebih besar pada kelompok EPO, dibandingkan kelompok plasebo. Perbaikan kualitas dihubungkan dengan peningkatan konsentrasi hemoglobin lebih dari atau setara dengan 2 g/dl.
Menurut dr. Aru, terapi APE yang disuntikkan sekali harus dimonitor dan diperhatikan kenaikan Hb-nya. “Pada kadar Hb tertentu, terapi harus dihentikan,” katanya. “Kalau terlalu tinggi, sel kanker senang. Di sini pentingnya ahli penyakit dalam mengetahui hal itu.”
Risiko kematian dan kejadian tromboembolik, telah dievaluasi pada meta analisa yang dipublikasikan Bennett dan rekan tahun 2008. Sebanyak 13.611 pasien dari 51 penelitian fase III, dianalisa berkenaan harapan hidup dan 8.172 pasien dari 38 penelitian, dievaluasi untuk risiko tromboembolisme (TE). Meta analisa tersebut menunjukkan adanya peningkatan risiko TE, dengan risiko relatif 1,57 (95% CI: 1,31–1,87), dan peningkatan risiko kematian secara keseluruhan, dengan hazard ratio (HR) sebesar 1,10 (95% CI: 1.01–1.20; p = 0.03). Tapi, jika analisa dilakukan pada pasien yang menjalani pengobatan aktif dengan kemoterapi atau radioterapi, tidak ada peningkatan signifikan TE dan mortalitas (HR: 1.09; 95% CI: 0.99–1.19).
Suatu tinjauan sitematis dari penelitian-penelitian acak terkontrol, yang dipublikasikan atau pun tidak, mengevaluasi angka kejadian mortalitas, kejadian kardiovaskular, hipertensi, transfuse darah, kualitas hidup, respon tumor dan komplikasi serius. Tinjauan ini menyertakan 52 penelitian, yang melibatkan 12.006 pasien. Terlihat bahwa kematian akibat berbagai sebab lebih banyak pada kelompok APE, dibandingkan kelompok kontrol (RR: 1,15; 95% CI: 1,03–1,29). Penggunaan APE juga dihubungkan dengan peningkatan risiko TE (RR: 1,69; 95% CI: 1,27–2,24) dan efek samping serius (RR: 1,16; 95% CI: 1,08–1,25).
Meta analisa terbesar yang dipublikasikan pada 2009, menilai 13.933 pasien dari 53 penelitian. Penggunaan APE dihubungkan dengan peningkatan risiko kematian (HR: 1,17; 95% CI: 1,06–1,30; p = 0.003) dan peningkatan mortalitas keseluruhan (HR: 1,06; 95% CI: 1,00–1,12; p = 0.046). Ketika 38 penelitian yang hanya melibatkan pasien yang mendapat kemoterapi dianalisa, ada peningkatan mortalitas relatif sebesar 10%. Tapi, peningkatan tersebut tidak signifikan secara statistik (p = 0,12).
Perlu digaris bawahi, penelitian-penelitian yang berkontribusi pada 20% nilai statistik, mengevaluasi penggunaan EPO pada wanita dengan kanker payudara. Tujuan penelitian adalah mempertahankan kadar hemoglobin antrar 12 dan 14 g/dl. Ketika penelitian ini dikeluarkan dari analisa, risiko kematian dengan APE tidak signifikan (HR: 1,03; 95% CI: 0,90–1,18). Temuan penting lain adalah adanya hubungan, antara risiko kematian dan hemoglobin baseline. Pasien dengan hemoglobin baseline kurang dari atau setara dengan 10 g/dl, tidak mengalami peningkatan risiko kematian dengan menggunakan APE. Tidak seperti mereka dengan kadar hemoglobin baseline lebih tinggi.
Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang menunjukkan adanya peningkatan mortalitas ketika kadar hemoglobin target kurang dari 12 g/dl, pada pasien yang mendapat pengobatan anti kanker dan APE. Penelitian-penelitian yang menunjukkan peningkatan mortalitas dengan peningkatan penggunaan APE menggunakan kadar hemoglobin lebih tinggi, dosis EPO atau darbepoetin yang lebih tinggi atau target hemoglobin yang lebih tinggi, dibandingkan dengan yang dianjurkan consensus internasional dan disetujui FDA.
Dalam sebuah meta analisa terhadap 121 penelitian dan 2297 pasien, subyek dengan kadar hemoglobin baseline kurang dari atau setara dengan 11 g/dl, tidak mengalami peningkatan kematiaan ketika diobati dengan EPO, dibandingkan dengan yang mendapat plasebo. Secara serupa, suatu penelitian dari Brazil, yang dipresentasikan pada pertemuan American Society of Hematology (ASH) tahun 2008, mengevaluasi mortalitas secara eksklusif pada pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi dan APE, saat kadar hemoglobin lebih rendah dari 11 g/dl. Secara total, 17 penelitian yang dianalisa melibatkan 3788 pasien dengan karakteristik tersebut dan tidak menemukan peningkatan risiko kematian, terkait dengan pengobatan APE.
Meski beberapa penelitian dalam satu meta analisa menunjukkan bahwa APE dapat berpengaruh negative terhadap harapan hidup dan kontrol penyakit pada pasien dengan kanker, satu meta analisa terkini terhadap penelitian-penelitian yang menggunakan darbepoetin telah dilakukan. Dari 2122 pasien yang dilibatkan dalam penelitian placebo terkontrol, buta ganda acak membandingkan darbepoetin-α (n = 1200) dengan plasebo (n = 912), dikumpulkan untuk dianalisa. Meta anlisa ini menunjukkan, ketika darbepoetin-α digunakan sesuai dengan indikasinya pada kanker, tidak ada hubungan antara penggunaan agen ini dengan risiko progresi penyakit atau kematian.
Penggunaan APE harus dihindari pada pasien kanker yang tidak menjalani pengobatan dengan kemoterapi atau radioterapi. Rekomendasi ini didasarkan pada penelitian buta ganda fase III acak berskala besar, di mana 989 pasien dengan berbagai malignansi non myeloid dan anemia secara acak, diberi darbepoetin atau placebo selama 16 minggu. Semua pasien memiliki kadar hemoglobin kurang dari atau setara 11 g/dl, dan tidak ada satu pun yang mendapat kemoterapi atau radioterapi. Tujuan utama penelitian ini—yakni penurunan insiden transfuse darah pertama—tidak tercapai (19 vs 24% pada kelompok plasebo; p = 0.07), dan ada peningkatan kejadian kardiovaskular, TE, dan mortalitas.
Bokemeyer dan rekan telah melakukan tinjauan sistematik penggunaan EPO, pada pasien dengan kanker untuk membuat guideline berbasis ilmiah dari European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Setelah 3 tahun, peneliti mempublikasikan hasil penelitiannya. Mereka merekomendasi bahwa pengobatan APE pada pasien kanker yang mendapatkan kemoterapi atau radioterapi, harus diberikan pada kadar hemoglobin 9–11 g/dl.
Ketika kadar hemoglobin kurang dari 9 g/dl, pasien harus dievaluasi kebutuhan transfuse darah, diikuti pemberian APE. Penggunaan APE sebagai tindakan profilaksis untuk mencegah anemia, tidak dianjurkan pada pasien yang memiliki kadar hemoglobin normal dan menjalani kemoterapi atau radioterapi. Penggunaan APE dalam dosis lebih tinggi dari standar untuk menghasilkan respon hematologis yang lebihtinggi, tidakdianjurkan.
Suatu meta analisa yang lebih baru terhadap 12 penelitian terkontrol acak, mengindikasikan bahwa ketika APE digunakan sesuai guideline EORTC, APE tidak memiliki efek negatif pada insiden TE, kecepatan progresi tumor atau durasi peluang hidup. Tinjauan lain juga menemukan, jika APE digunakan sebagaimana diindikasikan, obat ini bermanfaat dan aman untuk anemia pada pasien kanker.
