Klasifikasi ILD dan Penyebabnya | ethicaldigest

Klasifikasi ILD dan Penyebabnya

Untuk mendiagnosis pasien anak dengan interstitial lung disease (ILD) perlu keahlian tinggi dari dokter yang merawat. Antara onset gejala dan diagnosis, sering memerlukan waktu beberapa bulan sampai bertahun-tahun. Gejala pernapasan dapat hanya ringan, sehingga ILD yang ada ditangani sebagai asma oleh dokter. Bila terlambat atau terlalu lama dirujuk, mungkin sudah terlanjur terjadi remodeling paru yang signifikan, sebelum diagnosis berhasil ditegakkan.

Riwayat klinis ILD dapat bervariasi, biasanya bergantung pada usia. Onset timbulnya penyakit ini seringkali tidak diketahui. Pengasuh atau pasien sendiri tidak tahu, sejak kapan sebenarnya ia mulai sakit. Kadang, pasien datang dengan gejala ringan namun tidak ditemukan kelainan pada foto thoraks atau tes fungsi parunya. Beberapa pasien datang dengan kegagalan napas, terutama neonatus yang mengalami mutasi disfungsi surfaktan.

  • - Takipneu dan/atau dispneu
  1. Takipneu ditemukan pada sebagian besar pasien (75%), terutama pada bayi
  2. Bayi yang masih sangat muda dapat menunjukkan retraksi, sulit makan, dan diaforesis saat makan. Saat makan atau beristirahat, dapat terjadi sianosis
  3. Intoleransi terhadap aktivitas fisik sering ditemukan pada anak yang lebih besar
  • - Batuk kering dan tidak produktif sering ditemukan (75%) dan dapat merupakan satu-satunya gejala ILD, bahkan pada bayi baru lahir
  • - Kegagalan tumbuh dan penurunan berat badan sering terjadi akibat anoreksia, sulit makan dan kurang energi akibat usaha untuk bernapas
  • - Hemoptisis dapat mengindikasikan adanya proses vaskulitis atau sindrom perdarahan pulmoner
  • - Anak yang lebih besar dapat mengeluhkan adanya nyeri dada
  • - Demam, menunjukkan adanya infeksi atau inflamasi
  • - Pada 40% pasien terdapat riwayat wheezing, 20% ditemukan saat pemeriksaan fisik
  • - Riwayat keluarga diperlukan karena beberapa jenis ChILD memiliki dasar genetik, yang dapat dikaitkan dengan kematian neonatal, gangguan pernapasan pada anak tanpa penyebab yang jelas, atau ILD pada dewasa

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik umum yang dapat dilakukan, di antaranya :

  1. Retardasi pertumbuhan, tanda-tanda penurunan berat badan, dan/atau kegagalan pertumbuhan
  2. Hipoksemia sering ditemukan (87% pasien dengan saturasi di bawah 90% pada satu seri)
  3. Desaturasi, dapat timbul saat tidur, saat makan (bayi), atau saat berolahraga (misalnya tes dengan berjalan kaki selama 6 menit pada anak yang lebih besar dan remaja)

 

Pada auskultasi dapat ditemukan paru yang normal, atau ronki kering dengan suara seperti velcro yang ditarik; ini hanya ada pada sejumlah pasien. Dilaporkan, dapat terjadi deformitas dada dan ini mengindikasikan adanya hipoplasi paru dan efek dari penyakit yang berlangsung lama. Studi menunjukkan, 9 anak yang mengalami defisiensi ABCA3 sering mengalami pectus excavatum.

Tanda-tanda hiperinflasi, misal bertambahnya diameter dada atau terabanya hepar dan lien saat pemeriksaan. Tanda-tanda hipertensi pulmonal dapat terlihat. Misalnya precordium yang aktif, yang menunjukkan adanya hipertrofi ventrikel kanan dan komponen pulmoner yang nyata terhadap bunyi jantung kedua. Pada ILD lanjut, dapat terjadi sianosis dan clubbing. Cari dengan teliti adanya stigmata penyakit vaskuler kolagen, vaskulitis dan gangguan sistemik lainnya.

ILD pada anak dapat diklasifikasi melalui beberapa cara. Pada penelitian berkelanjutan terbesar pada anak, 19-27% kasus belum dapat ditentukan. Sisanya dibagi atas gangguan idiopatik, dengan penyebab yang diketahui, dan yang berkaitan dengan penyakit sistemik. Beberapa gangguan non-chILD yang penting, dapat datang dengan gejala-gejala pernapasan kronik dan temuan berupa infiltrat difus dan harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding. ILD juga dapat diklasifikasi berdasarkan temuan histopatologisnya.

 

Pada beberapa strain mencit dan tikus, ditemukan ada yang sensitif mau pun resisten terhadap percobaan ILD. Hal ini menunjukkan adanya determinan genetik mau pun lingkungan, yang mempengaruhi munculnya ILD. Sama halnya dengan adanya IPF yang familial pada manusia. Klasifikasi klinis dari penyebab ILD terdapat pada daftar di bawah ini. Jumlah parentesis menunjukkan persentase diagnosis akhir pada penelitian terbesar ini.

Gangguan dengan penyebab yang diketahui

  • - Infeksi
  1. Infeksi virus (misalnya bronkiolitis adenoviral obliterans [5%], infeksi sitomegalovirus [CMV], infeksi virus Epstein-Barr
  2. Infeksi bakteri (misalnya pertusis atau infeksi akibat spesies Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, atau Mycobacterium)
  3. Infeksi jamur (misalnya infeksi spesies Histoplasma, Aspergillus, atau Pneumocystis)
  4. Infeksi parasit (misalnya visceral larva migrans)
  • - Keadaan lingkungan (13%)
  1. Paparan debu organik (pneumonitis hipersensitivitas [7-12%])
  2. Paparan partikel inorganik (misalnya silika, asbes, talk, seng)
  3. Paparan uap kimia (misalnya asam sulfat, asam hidroklorida, metil isosianat)
  4. Paparan gas (misalnya oksigen, klorin, nitrogen dioksida [silo-filler disease], amoniak)
  5. Paparan radiasi
  • - Obat-obatan
  1. Penggunaan obat-obat antineoplasma (misalnya siklofosfamid, nitrosourea, metotreksat, azatioprim, sitosin arabinnosida, 6-merkaptopurin [6-MP], vinblastin, bleomisin, busulfan)
  2. Penggunaan obat-obat atau elemen lain (misalnya penisilamin, nitrofurantoin, emas)
  • - Cedera paru sebelumnya
  • - Pneumonitis aspirasi kronis (4-5%)
  • - Acute respiratory distress syndrome (ARDS)
  • - Displasia bronkopulmoner (BPD)
  • - Kelainan limfoproliferatif
  • - Neoplasia (misalnya lifoma [1%], leukemia, histiositosis sel Langerhans [LCH])
  • - Kelainan metabolik
  • - Gangguan penyimpanan lisosomal (misalnya Gaucher disease, Niemann-Pick disease)
  • - Gangguan degeneratif (misalnya pulmonary microlithiasis [1%])
  • - ILD yang berkaitan dengan imunodefisiensi

Gangguan yang tidak diketahui penyebabnya

Pada gangguan yang tidak diketahui penyebabnya, untuk kategori tidak dapat dipastikan (19-27%) disebut juga pneumonitis seluler interstisial atau pneumonia interstisial kronis nonspesifik (namun bukan nonspecific interstitial pneumonitis [NSIP]). Sindrom perdarahan pulmoner (hemosiderosis paru idiopatik, kapileritis) juga menyumbang 5-8% dari keseluruhan jumlah yang ada. DIP (4-8%); pada sebagian kasus ini berhubungan dengan SDM. Lymphocytic interstitial pneumonitis (LIP [6%]) (tidak termasuk kasus AIDS yang diketahui; LIP sering berkaitan dengan infeksi HIV atau AIDS, namun dapat juga idiopatik).

Untuk kasus UIP, jumlahnya mencapai 2-4%. Diagnosis penyakit ini pada anak sangat diragukan. Namun, studi terbaru mendemonstrasikan pola pneumonitis interstisial biasa [UIP] pada penderita dewasa muda dengan defisiensi ABCA3. Limfangiomatosis menymbang sekitar 4% dari jumlah yang ada. Nonadenoviral bronkiolitis obliterans (4%). Sarkoidosis (2%). Pulmonary alveolar proteinosis (PAP [2%]). Sindrom eosinofilik (2%) (pneumonia eosinofilik kronis, infiltrat paru dengan eosinofilia). Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) idiopatik, juga dikenal dengan Cryptogenic organizing pneumonia (COP) (Ini merupakan penyakit primer pada dewasa, yang muncul pada dekade kelima atau keenam, pada anak kasus idiopatik jarang terjadi). Granulomatosis bronkosentris (1%). Pneumonia interstisial nonspesifik (pola ini akhir-akhir ini ditemukan berkaitan dengan SDM, seperti defisiensi ABCA3, pada anak yang lebih besar). Dan Acute interstitial pneumonitis (AIP), juga diduga memiliki keterlibatan dalam penyakit ini.

ILD yang berkaitan dengan penyakit sistemik

Beberapa penyakit paru interstitial, dikatakan berkaitan dengan penyakit sistemik, di antaranya Connective tissue disease (2-4%), seperti juvenile rheumatoid arthritis (JRA), dermatomyositis/polymyositis, sklerosis sistemik, systemic lupus erythematosus (SLE), ankylosing spondylitis, Sjögren syndrome, Behçet syndrome, dan mixed connective tissue disease). Begitu juga pada penyakit autoimun (antiglomerular basement membrane antibody disease).

Vaskulitis pulmoner (polyarteritis nodosa, granulomatosis Wegener, Churg-Strauss syndrome). Gangguan hati (hepatitis kronik aktif, sirosis bilier primer). Penyakit usus (2%), misalnya kolitis ulseratif, Crohn disease. Amiloidosis juga memiliki keterkaitan dengan penyakit paru interstitial. Demikian halnya dengan gangguan neurokutaneus (sklerosis tuberosa, neurofibromatosis, ataksia-telangiektasia).

Bronkiolitis obliterans, dapat karena pola histologisnya berkaitan dengan connective tissue disorder atau kelainan inflamasi kronik lainnya, misalnya inflammatory bowel disease. Dapat terlihat sebagai komplikasi noninfeksius pada paru, akibat transplantasi sumsum tulang (berkaitan dengan graft vs host disease [GVHD]) atau transplantasi paru, dan dapat berkaitan dengan keganasan. Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) merupakan istilah klinis dari obstruksi jalan napas yang ireversibel (penurunan forced expiratory volume dalam 1 detik [FEV1] sebesar >20% dari baseline) setelah transplantasi paru, tanpa adanya penyebab lain.

Penyakit dengan gejala mirip ILD

Beberapa kondisi memiliki kemiripan dengan ILD, di antaranya: gangguan oklusi vena pulmoner (8-10%), seperti anomali venous return pada paru, hemangiomatosis paru, telangiektasi hemoragik herediter, displasia kapiler alveoli, stenosis/atresia vena pada paru. Kelainan proliferatif dan kongenital pada pembuluh darah (alveolar capillary dysplasia dan vena pulmoner yang salah tempat/misalignment). Penyakit jantung (left ventricular failure, pirau (shunt kiri ke kanan). Demikian juga dengan kistik fibrosis dan imunodefisiensi pada pasien.

Jenis ILD yang paling sering terjadi pada anak

Terdapat beberapa jenis ILD yang sering terjadi pada anak, yang akan menggangu aktifitas anak, di antaranya:

  • - Gangguan perkembangan secara keseluruhan
  • - Displasia asiner
  • - Displasia alveolus kongenital
  • - Displasia kapiler alveolus disertai misalignment vena paru (memiliki prognosis yang buruk)
  • - Gangguan pertumbuhan
  • - Hipoplasia paru
  • - Gangguan paru neonatus kronik (BPD yang berkaitan dengan prematuritas dan penyakit paru kronis didapat pada bayi)
  • - Perubahan struktur paru dengan abnormalitas kromosom, misalnya trisomi 21
  • - Kelainan yang berkaitan dengan penyakit jantung kongenital pada anak sehat
  • - Kondisi tertentu yang tidak diketahui penyebabnya
  • - PIG
  • - NEHI
  • - SDM dan gangguan terkait
  • - Mutasi genetik SFTPB (PAP sebagai pola histologis yang dominan)
  • - Mutasi genetik SFTPC
  • - Mutasi genetik ABCA3
  • - Mutasi reseptor Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)

Kelainan genetik dan/atau familial

  • - SDM dan penyakit terkait
  • - Hiperkalsemia hipokalsiuri familial
  • - Intoleransi protein lysinuri
  • - Lipogranulomatosis Farber
  • - Sindroma Hermansky-Pudlak

Proteinosis Alveolar Paru (PAP)

PAP ditandai dengan uji periodic acid-Schiff (PAS) amorphous positif terhadap adanya lipoprotein intra-alveolar. PAP dapat dikaitkan dengan kelainan metabolisme surfaktan yang diturunkan, sehingga menyebabkan distress pernapasan berat.  Meski sebagian besar PAP idiopatik atau didapat, beberapa kondisi berhubungan dengan PAP, termasuk di antaranya intoleransi protein lysiuni, imunodefisiensi seluler kongenital, AIDS, leukemia mieloid, anemia sideroblastik, dan infeksi Pneumocystis carinii, spesies Nocardia dan Histoplasma capsulatum. Mutasi gen pengkode SFTPB, ABCA3, dan rantai alfa dan beta reseptor GM-CSF (CSF2RA dan CSF2RB), ditemukan pada PAP pada neonatus dan pada jenis familial.

Ada empat protein surfaktan yang terbesar, yaitu A, B, C dan D. Collectin paru (SP-A dan SP-D) berfungsi sebagai opsonin bagi patogen, juga berfungsi sebagai imunomodulator yang meregulasi respon inflamasi di dalam ruang alveolus. Kadarnya akan meningkat pada dewasa dengan IPF, ILD yang disertai dengan penyakit kolagen pada pembuluh darah dan PAP. Pada anak dengan ILD, kadar SP-A dan SP-D berhubungan dengan berat ringannya penyakit.

Defisiensi SP-A pertama kali ditemukan pada hewan percobaan dengan BPD. Selma dkk melaporkan adanya hubungan yang bermakna, antara polimorfisme nukleotid tunggal SFTPA dan SFTPB dengan IPF. Meski demikian, sampai saat ini belum ada bayi manusia yang pernah diketahui mengalami defisiensi SP-A.

Defisiensi SP-B bersifat menurun dengan resesif autosomal. Pada yang homozigot,  dapat sangat mematikan bagi bayi baru lahir. Gambaran radiologisnya mirip dengan penyakit membran hialin. Pasien tidak menunjukkan respon terhadap terapi pengganti surfaktan, dan kebanyakan memerlukan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Pada akhirnya, penderita akan memerlukan transplantasi paru. Anggota keluarga heterozigot dengan bayi yang mengalami defisiensi SP-B, tidak mengalami gangguan paru dan memiliki fungsi paru yang normal.

Baru-baru ini, fibrosis paru familial dikaitkan dengan mutasi gen SFTPC. Mutasi SP-C dapat memiliki gambaran klinis yang bervariasi, bahkan pada anggota keluarga yang sama. Bersifat menurun autosomal dominan dengan peenetrasi yang berbeda-beda. Pasien dapat datang dengan gejala berat pada bulan-bulan pertama kehidupan. Dapat juga datang dengan gejala ILD saat dewasa, atau dapat tetap asimtomatik. Studi baru yang menyelidiki kemungkinan peranan varian SP-C frekuensi tinggi pada penyakit umum pada anak, menemukan bahwa varian SP-C menunjukkan faktor risiko berkembangnya infeksi pernapasan berat oleh virus sinsitial (RSV).

Mutasi dari ABCA3, gen yang mengkodekan protein transmembran, yaitu protein yang mengantarkan substansi untuk melewati membran biologis dan telah dilokalisasi di badan lamelar, ternyata diturunkan dengan cara autosomal resesif. Mutasi gen ABCA3 mungkin merupakan penyebab genetik tersering dari interstitial lung disease pada neonatus.

Pada tahun 2004, Shulenin dkk menjabarkan 21 bayi dengan defisiensi berat surfaktan dengan penyebab tidak diketahui; mutasi pada ABCA3 ditemukan pada 16 dari 21 pasien. Fungsi protein ABCA3 belum diketahui pasti, namun sangat diperlukan dalam transpor lipid ke dalam badan lamelat dan agar surfaktan berfungsi sempurna. Gambaran klinik pada kondisi ini dapat bervariasi. Pada neonatus dapat bersifat fatal, namun pada beberapa pasien dapat berlangsung lebih lama dan dapat hidup dengan ILD pada usia remaja. Studi baru meneliti gambaran mutasi ABCA3 pada 9 anak, dengan onset gejala sejak lahir sampai usia 4 tahun, melalui gambaran klinis, radiologis dan patologisnya. Pola histopatologis yang ditemukan meliputi PAP, DIP, dan NSIP; dan kesemuanya bervariasi dengan usia.

Dengan tidak ditemukannya fungsi ABCA3 sama sekali, akan menyebabkan defisiensi berat surfaktan. Sedangkan beberapa mutasi akan menyebabkan gangguan paru yang lebih ringan pada periode neonatal. Ini mengindikasikan, ABCA3 mungkin merupakan gen yang bertanggung jawab atas penyakit paru yang sering dijumpai, misalnya respiratory distress syndrome (RDS) neonatus pada bayi prematur.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.