Kaitan HPV dan SCCHN | ethicaldigest

Kaitan HPV dan SCCHN

Selama ini, tumor di daerah kepala dan leher diketahui berkaitan erat dengan konsumsi rokok dan alkohol. Termasuk pada kasus-kasus Squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Bahkan, pada penelitian diketahui bahwa pasien dengan kanker orofaring yang masih merokok saat didiagnosis dan selama terapi, akan mengalami risiko berkembangnya kanker lebih lanjut dan kematian yang lebih tinggi, dibanding mereka yang tidak lagi merokok.

Namun, banyak pasien dengan SCCHN tidak memiliki riwayat merokok atau pun minum alkohol. Pada studi epidemiologi dan molekuler, diketahui adanya kaitan SCCHN dengan human papilloma virus (HPV), terutama HPV-16. Pada pertemuan ilmiah American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2007, isu ini mendapat perhatian besar. Terbukti dengan bermunculannya studi mengenai HPV dan SCCHN, baik dari segi epidemiologi, kaitannya dengan prognosis, dan terapi.

 

Patofisiologi

HPV merupakan virus yang dikenal berkaitan erat dengan terjadinya kanker serviks, pada wanita. Saat ini, HPV tipe 16 juga berkaitan dengan infeksi di daerah kepala dan leher, terutama di daerah orofaring, khususnya di tonsil dan dasar lidah. Menurut dr. Ronald A. Hukom MHSc, SpPD-KHOM, mekanisme karsinogenesis HPV pertama kali diketahui pada kanker serviks, di mana lebih dari 90% kasusnya berkaitan dengan infeksi HPV, terutama tipe 16 dan 18.

Ada dua gen yang berperan dalam keganasan ini, yaitu onkogen HPV E6 dan E7. Kedua onkogen ini masing-masing mengkodekan protein yang tersusun dari 151 dan 98 asam amino. Protein ini bertanggung jawab terhadap onset dan persistensi proses keganasan, baik kanker di ano-genital mau pun di kepala dan leher. E6 dan E7 memiliki kemampuan untuk berikatan dan menginaktivasi tumor suppressor p53 dan pRb. Kemampuan ini berkaitan dengan potensi onkogeniknya.

Protein E6 mengandung ikatan zinc, dan dapat membentuk suatu kompleks dengan protein tumor supressor p53 pada sel host, yang mencetuskan degradasi p53. Sedangkan protein E7 membentuk kompleks dengan protein gen retinoblastoma, yang merupakan regulator negatif terhadap pertumbuhan sel. Hal ini menyebabkan pelepasan faktor transkripsi E2F dalam sel. E2F bebas mengaktifkan ekspresi beberapa gen host, yang terlibat dalam perkembangan siklus sel. Sedangkan p53 yang diinaktivasikan oleh E6/E7 dan protein yang berhubungan dengan pRb, memungkinkan sel untuk lolos, diikuti dengan menghilangnya replikasi DNA. Efek hilangnya fungsi p53 dan pRb secara terus menerus, akan menyebabkan perubahan sel epitel menjadi keganasan.

Tidak adanya perubahan genetik atau epigenetik pada jalur p53 dan pRb pada SCCHN dengan HPV positif, bertentangan dengan yang ditemukan pada SCCHN yang HPV negatif. Mutasi p53 secara khas, sering ditemukan pada karsinoma sel skuamosa dnegan HPV negatif. Sebaliknya, karsinoma HPV positif biasanya tidak mengandung mutasi p53, dan terjadi terutama pada pasien yang tidak memiliki riwayat penggunaan tembakau dan/atau alkohol secara berlebihan. Perbedaan ini menunjukkan, keganasan kepala dan leher yang HPV positif dan negatif merupakan dua hal  berbeda. Selain itu, diketahui bahwa prognosis pasien dengan HPV positif, lebih baik dibanding pasien dengan tumor HPV negatif yang berkaitan dengan merokok.

Hubungan antara infeksi HPV dan gen tumor supressor lainnya, seperti p16, juga merupakan hal yang menarik. Fungsi protein p16 sebagai tumor supressor dengan berikatan dengan kompleks cyclin D1 CDK4/CDK6, mencegah fosforilasi protein Rb. Overekspresi protein p16 telah dilaporkan beberapa kali, pada kanker yang berkaitan dengan HPV. Pada studi juga nyebutkan bahwa hanya tumor yang HPV positif/dengan ekspresi p16, merupakan jenis yang berkaitan dengan prognosis yang lebih baik.

Penularan HPV genital berkaitan dengan kontak seksual. Prevalensinya meningkat pada individu, dengan pasangan seks lebih dari satu. Jenis penularan HPV pada cavum oris masih belum  diketahui, namun perilaku dan praktek seksual memungkinkan terjadinya penularan ini.

 

Epidemiologi SCCHN-HPV positif

Menurut dr. Ronald, SCCHN dengan HPV positif paling banyak ditemui pada kanker orofaring. Insidens kanker orofaring dengan HPV positif, makin meningkat di Amerika Serikat, terutama pada pria berusia muda. Ini diduga akibat adanya pergeseran perilaku seksual, terutama seks oral, pada pasangan homoseksual. Infeksi HPV 16 di mulut, diketahui dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker orofaring sebanyak 14 kali lipat. Studi cross-sectional NHANES oleh NCHS/CDC pada pria dan wanita berusia 14-69 tahun menunjukkan, prevalensi HPV oral di AS adalah sekitar 7%. Infeksi HPV oral ini berkaitan erat dengan jenis kelamin, usia, riwayat merokok dan perilaku seksual.

Prevalensi infeksi HPV oral yang tinggi pada pria, menyebabkan insidens SCCHN dengan HPV positif juga menjadi lebih tinggi. Studi yang dilakukan Chaturvedi menyatakan bahwa penderita SCCHN dengan HPV positif, umumnya berusia lebih muda dibanding SCCHN dengan HPV negatif. Sedangkan perilaku seksual yang mempengaruhi, adalah memiliki pasangan seksual lebih dari satu, seks oral dan riwayat hubungan seksual pertama pada usia muda.

 

Perubahan paradigma kaitan SCCHN dengan HPV

Kanker orofaring sebagai SCCHN yang paling sering ditemukan dengan HPV positif, mengalami peningkatan proporsi, dari 18% pada tahun 1973 menjadi 32% pada tahun 2005. Proporsi ini diperkirakan akan terus meningkat, dan dapat mendominasi SCCHN secara keseluruhan. Kanker yang berkaitan dengan infeksi HPV beranjak naik, dan kanker yang tidak berkaitan dengan HPV berangsur menurun. Hal ini terjadi seiring menurunnya jumlah perokok di Amerika Serikat. Di sisi lain, studi di Amerika Serikat, Eropa, Denmark, dan Australia mengindikasikan bahwa pasien dengan HPV positif ini memiliki peningkatan survival dua kali lipat, dibanding mereka yang dengan HPV negatif. Fakta-fakta ini, akan mendorong perubahan pada praktek secara klinis dalam pencegahan, pemeriksaan, dan penatalaksanaan SCCHN.

Seperti yang diketahui, HPV yang merupakan penyebab SCCHN adalah HPV tipe 16, yang tercakup dalam dua jenis vaksin HPV yang telah beredar. Secara teori, vaksin ini dapat melindungi pasien terhadap infeksi oral oleh HPV, dan pada akhirnya dapat mencegah terjadinya kanker yang disebabkan oleh HPV. Meski demikian, belum banyak penelitian mengenai hal ini. Demikian juga dalam hal skrining, belum banyak penelitian yang dilakukan. Tidak seperti kanker serviks yang dapat disaring dengan pemeriksaan pap-smear, saat ini belum ada pemeriksaan khusus yang terstandar untuk mengetahui kaitan, antara perubahan sitologi mulut dan HPV dengan kanker orofaring. Apalagi jika yang terkena kanker berada di daerah yang sulit untuk diambil sampelnya.

Bagaimana dengan pemeriksaan DNA HPV? Data yang diperoleh dari dua studi menunjukkan, pemeriksaan DNA HPV saja tidak cukup untuk menegakkan diagnosis dan prognosis. Demikian juga dengan pemeriksaan viral load, CxCaRNA, dan ekspresi p16. Meski demikian, riwayat periodontitis mungkin berkaitan dengan peningkatan risiko tumor kepala dan leher, yang HPV nya positif. Hal ini dipublikasikan pada Archives of Otolaryngology –Head and Neck Surgery pada bulan Juni 2012. Diharapkan pemeriksaan gigi secara rutin dan intervensi terhadap periodontitis agar tidak menjadi kronik, dapat menurunkan risiko terjadinya kanker.

 

Kaitan dengan prognosis dan terapi

Pada 10 tahun terakhir, studi retrospektif yang ada menunjukkan bahwa pasien kanker yang berkaitan dengan HPV, memiliki prognosis yang lebih baik dibanding pasien yang HPV negatif. Bahkan studi yang dilakukan oleh Gillison menyatakan bahwa pasien dengan HPV positif, memiliki risiko morbiditas hanya separuh dibanding pasien dengan HPV negatif. Penderita SCCHN terkait HPV, juga memiliki respon yang lebih baik terhadap kemoterapi dan radioterapi. Dengan demikian, ada kemungkinan terapi yang diberikan berbeda dengan pasien kanker dengan HPV negatif, misalnya dengan menurunkan dosis terapi dengan tujuan mengurangi efek toksik terapi.

Masing-masing pasien memiliki karakteristik dan riwayat berbeda, sehingga penatalaksanaan tidak dapat diberikan hanya berdasarkan positif atau tidaknya HPV. Misalnya riwayat merokok pada pasien, yang secara independen dapat mempengaruhi overall survival (OS) dan progression-free survival (PFS). Masih perlu penelitian lebih lanjut, guna menentukan terapi yang efektif pada pasien dengan HPV positif. Saat ini, penyesuaian terapi hanya dilakukan secara individual, bergantung pada respon pasien terhadap terapi.

Menurut dr. Ronald, teknik pengobatan lain yang mungkin bermanfaat bagi pasien kanker dengan HPV positif adalah imunoterapi. Selama ini penelitian lebih ditujukan pada terapi virus Epstein-Barr, yang juga menyebabkan tumor. Imunoterapi dilakukan dengan pengambilan limfosit T dan melatihnya agar dapat mengenali antigen virus Epstein-Barr dengan lebih sensitif. Ada kemungkinan, teknik ini diadopsi pada kasus kanker yang disebabkan infeksi HPV. Apalagi teknik ini dianggap aman dan lebih nyaman bagi pasien, karena tidak memiliki efek toksik seperti terjadi pada kemoterapi.

Leave a comment

Filtered HTML

  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Allowed HTML tags: <a> <em> <strong> <cite> <blockquote> <code> <ul> <ol> <li> <dl> <dt> <dd>
  • Lines and paragraphs break automatically.

Plain text

  • No HTML tags allowed.
  • Web page addresses and e-mail addresses turn into links automatically.
  • Lines and paragraphs break automatically.