MintoOksidasi pada lipid menjadi faktor penyebab aterosklerosis. Ada jenis statin yang punya efek pleiotropik, yang bisa mencegah oksidasi pada lipid.
Hampir semua statin bekerja dengan cara yang sama, yaitu menghambat konversi 3-hydroxy-3-methylglutaric acid (HMG CoA reductase). Sehingga, terjadi penghambatan proses pembentukan kolesterol. Proses ini menyebabkan penurunan kadar kolsterol LDL dalam darah. Meski demikian, perbedaan molekul antara statin mempengaruhi metabolisme, kelarutan dan lokasi statin pada sel intra membrane. Hal ini mempengaruhi efikasi dan keamanan masing-masing statin.
Perbedaan yang cukup mencolok adalah susunan kimia dari statin. “Atorvastatin mempunyai gugus fenoksi, yang tidak terdapat pada statin lain,” ucap dr. Hananto Andriantoro, Sp.JP dari RS Jantung Harapan Kita. Gugus ini bisa menjadi donor proton, sesuai dengan fungsinya sebagai antioksidan.
Masing-masing statin memiliki ciri khas pada karakteristik farmakologisnya. Ini berhubungan dengan posisinya pada sel membran. Pada statin yang lebih lipofilik, seperti atorvastatin, simvastatin dan lovastatin, posisinya terletak overlapping pada inti hidrokarbon membran, berdekatan dengan posfolipid head grup. Biasanya ketiga statin ini disebutkan terletak pada upper phospholipid chain/glycerol backbone.
Lokasi ketiga statin ini berbeda dengan pravastatin yang hidrofilik. Pravastatin terletak pada permukaan membrane. Sedangkan, rosuvastatin terletak pada posfolipid head group glycerol backbone. Karena itu, pada giliranya akan mempengaruhi efikakasi dan keamanan dari masing-masing statin, dan ini semua yang membedakan satu statin dengan lainnya.
Peran statin pada stress oksidatif
Dalam proses terjadinya aterosklerosis, semua faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti hiperlipidemia, hipertensi, diabetes dan merokok akan merangsang mekanisme pembentukan stress oksidatif, pada dinding pembuluh darah. Stres oksidatif, kemudian, akan merangsang kerusakan endotel pembuluh darah.
Oksidatif LDL (minimally oxidized LDL) dan membrane lipid berkontribusi pada pembentukan sel busa dan inflamasi, yang merusak pembuluh darah yang berkaitan dengan proses aterosklerosis. Statin memiliki mekanisme yang dapat mencegah terjadinya oksidasi pada kolsterol LDL.
Statin menghalangi terjadinya LDL teroksidasi, melalui beberapa mekanisme. Pertama adalah menghambat pada isoprenilation dari rac-1, suatu komponen penting dari nikotinamid adenine dinukleotida phosphate (NADPH) komplek oksidasi, sebagai donor elektron bebas. Kedua, menurunkan ekspresi dari NADPH oksidase. Ketiga, menurunkan kadar serum plasma LDL, yang segera akan teroksidasi. Keempat, beberapa statin dapat menurunkan kadar caveolin-1 dan otomatis akan meningkatkan produksi NO, yang berperan sebagai antioksidan.
Semua proses tersebut merupakan kerja statin secara tidak langsung. Tetapi, khusus untuk atorvastatin dalam bentuk metabolit aktif (ATM), dapat bekerja sebagai antioksidan secara tidak langsung, seperti proses di atas dan dapat bekerja lansung sebagai antioksidan. Hal ini yang membedakan ATM dengan statin lain. ATM mempunyai gugus fenoksi yang dapat secara langsung menjadi donor proton.
Aktivitas antioksidan ATM berkaitan dengan donasi proton dan mekanisme stabilisasi electron, yang berhubungan dengan group fenoksi yang berlokasi di membran hidrokarbon. Gugus fenoksi dari atorvastatin mampu menekan reaksi radikal bebas, dengan mendonasikan proton dan mekanisme stabilisasi resonansi.
Atas dasar perbedaan itu, Mason dan kawan-kawan membuktikan bahwa ATM dapat bekerja secara langsung sebagai antioksidan dengan mengukur kadar TBARS pada LDL manusia. Dalam penelitian ini, pasca pemberian ATM terjadi penurunan LOOH (perioksida lipid) yang bersifat dose dependen. Tampak juga adanya penurunan bermaka kadar TBARS. Pengujian menggunakan statin jenis lain (pravastatin, simvastatin, rosuvastatin), atau dengan terapi hipolipidemik lain (ezetimibe) tidak memberikan efek inhibisi terhadap pembentukan LOOH pada vesikel lipid.
Sigit
