Ethicaldigest

Mutasi Genetik Pada Thalassemia

Hemoglobin (Hb) merupakan unsur utama sel darah merah, yang berperan penting dalam pengangkutan oksigen dari paru–paru ke seluruh tubuh dan pengangkutan karbondioksida dari jaringan ke paru–paru untuk dibuang. Molekul Hb terdiri dari 4 gugus haem yang mengikat Fe++. Keempat gugus haem tersebut berikatan dengan 2 pasang rantai globin, yang terdiri dari 2 rantai globin α dan 2 rantai globin non- α.

Jenis hemoglobin pada orang dewasa normal, terdiri dari HbA yang merupakan hemoglobin utama (>95%; mengandung 2 rantai globin α dan 2 rantai globin β [α2 β2]), HbF (<1%; α2 γ2) dan HbA2 (2,5 – 3,5%; α2 δ2). Pada bayi baru lahir, komponen utamanya adalah HbF. Sedangkan hemoglobin embrional adalah Hb Gowers 1 (ζ2ε2), Hb Gowers 2 (α2ε2) dan Hb Portland (ζ2γ2). Hemoglobin abnormal antara lain Hb H (β4) dan Hb Bart’s (γ4).

Thalassemia Sebagai Hemoglobinopati

                Hemoglobinopati merupakan terminologi kelainan genetik hemoglobin. Kelainan ini dapat mengakibatkan berkurangnya produksi hemoglobin (kuantitatif), dikenal dengan thalassemia. Atau kelainan struktur hemoglobin (kualitatif), disebut sebagai hemoglobin varian. Hemoglobin varian ada yang disertai penurunan produksi hemoglobin, seperti HbE dan Hb Malay, sehingga timbul gejala thalassemia. Namun, seringkali tidak menimbulkan gejala. Sebagai hemoglobinopati, thalassemia diturunkan secara otosomal resesif menurut hukum Mendel, dari orangtua kepada anak-anaknya.

Patofisiologi dan Mutasi Gen

Pasien thalassemia akan mewarisi gangguan sintesis Hb, yang timbul dari perubahan dalam tingkat produksi rantai globin. Dengan menurunnya tingkat produksi rantai globin tertentu atau rantai (a, b, g dan d), akan terjadi hambatan sintesa Hb dan menciptakan ketidakseimbangan dengan rantai globin lain yang biasanya diproduksi.

Karena 2 jenis rantai (a dan non-a) berpasangan satu dengan lainnya pada rasio 1:1 untuk membentuk normal Hbs, kelebihan salah satunya akan terakumulasi dalam sel sebagai sebuah produk yang tidak stabil, menyebabkan penghancuran sel. Ketidakseimbangan ini merupakan ciri khas dari semua bentuk thalassemia. Untuk alasan ini, kebanyakan dari thalassemia tidak dianggap homoglobonopati, karena rantai globin normal dalam struktur dan kelainanya hanya pada produksi rantai normal.

Rantai globin merupakan suatu protein, yang sintesisnya dikendalikan oleh gen tertentu. Produksi dan sintesis hemoglobin dikontrol oleh sejumlah gen. Yaitu gen a pada kromosom 16 serta gen b, g dan d pada kromosom 11. Kluster gen globin-α, secara berurutan mulai dari 5’ sampai 3’, yaitu gen 5’-ζ2-ψζ1-αψ2-αψ1-α2-α1-θ1-3’. Sebaliknya, kluster gen globin-β terdiri dari gen 5’-ε-Gγ-Aγ- ψβ-δ-β-3’.

Patogenesis dan patofisiologis dari thalassemia, dimulai dari mutasi gen globin. Menurut Dr. dr. Pustika Amalia SpA (K) dari Divisi Hematologi-Onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM, Jakarta, gangguan gen dapat berupa perubahan tangan pasangan basa (point mutation), atau adanya gen yang hilang (deletion). Meski abnormalitas dapat terjadi pada setiap gen yang menyandi sintesis rantai polipeptid globin, namun yang mempunyai arti klinis hanya gen-β dan gen-α.

Derajat ketidakseimbangan rantai globin ditentukan oleh derajat atau jenis mutasi dari gen a atau b. Beta0 (bo) menunjukkan tidak adanya produksi globin b sama sekali. Beta+ (b+) menunjukkan berkurangnya produksi globin b (kira-kira 10%). Sedangkan b++ produksi globin b sangat ringan.

Menurut Dr. Pustika Amalia, mutasi dapat berupa kombinasi. Misalnya, pada thalassemia b mayor juga bisa terjadi mutasi pada rantai a. Akibatnya, ketidakseimbangan antara kedua rantai globin tersebut berkurang, sehingga menghasilkan bentuk atau gejala klinis yang lebih ringan. Selain itu, pada thalassemia mayor bisa disertai mutasi pada gen, yang menyandi produksi rantai g. Globin ini akan berikatan dengan rantai a, membentuk Hb fetal yang tinggi. “Hal ini akan mengurangi keparahan gejala klinis, karena berkurangnya ketidakseimbangan antara globin a dan b,” katanya.

 Hingga saat ini, sudah ditemukan lebih dari 200 mutasi gen yang berbeda yang menyebabkan gangguan fungsi gen b. Menurut Dr. Pustika Amalia, mutasi gen yang paling banyak ditemukan di Indonesia adalah mutasi pada IVs1-nt5 dan IVS1-nt1, yang menghasilkan menifestasi klinis yang berat.

Akibat adanya gangguan gen tersebut, terdapat kelebihan rantai globin karena tidak memiliki pasangan dalam proses pembentukan HbA. Kelebihan rantai globin yang tidak terpakai, akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan eritropoesis inefektif, ukuran eritrosit mengecil, peningkatan hemolisis, usia eritrosit memendek dan akhirnya anemia.